对《普通口服固体制剂溶出度试验技术指导原则》的解读

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1、 1 啊附件 1普通口服固体制剂溶出度试验技术指导原则一、前言本指导原则适用于普通口服固体制剂，包括以下内容：（1）溶出度试验的一般要求；（2）根据生物药剂学特性建立溶出度标准的方法；（3）溶出曲线比较的统计学方法；（4）体内生物等效性试验豁免（即采用体外溶出度试验代替体内生物等效性试验）的一般考虑。本指导原则还针对药品的处方工艺在批准后发生变更时，如何通过溶出度试验确认药品质量和疗效的一致性提出了建议。附录对溶出度试验的方法学、仪器和操作条件进行了概述。二、背景固体制剂口服给药后，药物的吸收取决于药物从制剂中的溶出或释放、药物在生理条件下的溶解以及在胃肠道的渗透。由于药物的溶出和溶解对吸收具

2、有重要影响，因此，体外溶出度试验有可能预测其体内行为。基于上述考虑，建立普通口服固体制剂（如片剂和胶囊）体外溶出度试验方法，有下列作用：1.评价药品批间质量的一致性；2.指导新制剂的研发； 2 啊3.在药品发生某些变更后（如处方、生产工艺、生产场所变更和生产工艺放大），确认药品质量和疗效的一致性。在药品批准过程中确定溶出度标准时，应考虑到药物的溶解性、渗透性、溶出行为及药代动力学特性等因素，以保证药品批间质量的一致性、变更以及工艺放大前后药品质量的一致性。对于新药申请，应提供关键临床试验和/或生物利用度试验用样品以及其他人体试验用样品的体外溶出度数据。对于仿制药申请，应在溶出曲线研究的基础上制

3、定溶出度标准。无论是新药还是仿制药申请，均应根据可接受的临床试验用样品、生物利用度和/或生物等效性 试验用样品的溶出度结果，制定溶出度标准。三、生物药剂学分类系统根据药物的溶解性和渗透性，推荐以下生物药剂学分类系统（BCS）（ Amidon 1995）：1 类：高溶解性高渗透性药物2 类：低溶解性高渗透性药物3 类：高溶解性低渗透性药物4 类：低溶解性低渗透性药物上述分类原则可作为制定体外溶出度质量标准的依据，也可用于预测能否建立良好的体内-体外相关性（IVIVC）。在371下，测定最高剂量单位的药物在 250mL pH 值介于 1.0 和8.0 之间的溶出介质中的浓度，当药物的最高剂量除以以

4、上介质 3 啊中的药物浓度小于或等于 250mL 时，可认为是高溶解性药物。一般情况下，在胃肠道内稳定且吸收程度高于 85%或有证据表明其良好渗透性的药物，可认为是高渗透性药物。在禁食状态下，胃内滞留（排空）T50%时间为 1520 分钟。对于高溶解性-高渗透性（1 类）及某些情况下的高溶解性-低渗透性（3 类）药物制剂，以 0.1mol/L HCl 为 介质，在适当的溶出度试验条件下，15 分钟 的溶出度大于 85%时，可认为药物制剂的生物利用度不受溶出行为的限制，即制剂的行为与溶液相似。在这种情况下，胃排空速度是药物吸收的限速步骤。如果药物制剂溶出比胃排空时间慢，建议在多种介质中测定溶出曲

5、线。对于低溶解性-高渗透性药物（2 类），溶出是药物吸收的限速步骤，有可能建立较好的体内外相关性。对于此类制剂，建议在多种介质中测定溶出曲线。对于高溶解性-低渗透性药物（3 类），渗透是药物吸收的限速步骤，可能不具有好的体内外相关性，吸收程度取决于溶出速率与肠转运速率之比。对于低溶解性-低渗透性药物（4 类），制备口服制剂比较困难。四、溶出度标准的建立建立体外溶出度标准的目的是保证药品批间质量的一致性，并提示可能的体内生物利用度问题。对于新药申请，应根据可接受的临床试验样品、关键生物利用度试验和/或生物等效性试验 4 啊用样品的溶出数据以及药品研发过程中的经验，确定溶出度标准。如果稳定性研究批

6、次、关键临床试验批次及拟上市的样品生物等效，也可根据稳定性研究用样品的数据制定溶出度标准。对于仿制药申请，应根据可接受的生物等效性试验用样品的溶出数据，确定溶出度标准。一般仿制药的溶出度标准应与参比制剂一致（但参比制剂的质量标准很多均是韬光养晦、瞒天过海的、我们决不能照搬照抄啊！盖因：我们在进行进口质量标准复核时，相关机构与人员盲目迷信原研企业，不敢提出异议）。如果仿制药的溶出度与参比制剂存在本质差异，但证明体内生物等效后，该仿制药也可建立不同于参比制剂的溶出度标准。建立了药品的溶出度标准后，药品在有效期内均应符合该标准。普通口服固体制剂可采用下列两种溶出度控制方法：1.单点检测可作为常规的质

7、量控制方法，适用于快速溶出的高溶解性药物制剂。2. 两点或多点检测（1）可反映制剂的溶出特征。（2）作为某些类型药物制剂的常规质量控制检验（如卡马西平等水溶性差且缓慢溶解的药物制剂）。采用两点或多点溶出度检测法，能更好地反映制剂的特点，有助于质量控制。（一）新化合物制剂溶出度标准的建立 5 啊考察药物制剂的溶出度特征应考虑药物的 pH-溶解度曲线及 pKa，同时，测定 药物的渗透性或辛醇/水分配系数可能有助于溶出方法的选择和建立。应采用关键临床试验和/或生物利用度试验用样品的溶出度数据作为制定溶出度标准的依据。如果拟上市样品与关键临床试验中所用样品处方存在显著差异，应比较两种处方的溶出曲线并进

8、行生物等效性试验。应 在 适 当 、温 和 的 试 验 条 件 下 进 行 溶 出 度 试 验 ，比 如 篮 法50100 转 /分 钟 或 桨 法 5075 转 /分 钟 ，取 样 间 隔 15 分 钟 ，获得 药 品 的 溶 出 曲 线 ，并 在 此 基 础 上 制 定 溶 出 度 标 准 。对 于 快 速溶 出 的 药 物 制 剂 ，可 能 需 要 以 10 分 钟 或 更 短 的 间 隔 期 取 样 ，以绘 制 获 得 完 整 的 溶 出 曲 线 。对 于 高 溶 解 性 （BCS 1 类 和 3 类 ）和快 速 溶 出 的 药 物 制 剂 ，大 多 数 情 况 下 ，标 准 中 采

9、用 单 点 控 制 即可 ，取 样 时 间 点 一 般 为 30 60 分 钟 ，溶 出 限 度 通 常 应 为 不 少 于7085。对于溶出较慢或水溶性差的药物（BCS 2 类），根据疗效和/或副作用的特点，可采用两点检测法进行药品的溶出控制，第一点在 15 分钟，规定一个溶出度范围，第二个取样点（30、45 或 60 分钟）时的溶出量应不低于 85%。药品在整个有效期内均应符合制定的溶出度标准。如果制剂的溶出特性在储存或运输过程中发生改变，应根据该样品与关键临床试验（或生物等效试验）用样品的生物等效性结果，决定是否变更溶出度标准。为了保证放大生产产品以及上市后发生变更的产品持续的批间生物等

10、效性，其溶出曲线应与获得审批的生物等效批次或关键 6 啊临床试验批次的溶出曲线一致（这是对创新药要求。对于仿制制剂，就是要与原研制剂进行溶出曲线的比较）。（二）仿制药溶出度标准的建立根据参比制剂是否有公开的溶出度试验方法，可考虑以下三种仿制药溶出度标准建立方法：1.中国药典或国家药品标准收载溶出度试验方法的品种建议采用中国药典或国家药品标准收载的方法。应取受试和参比制剂各 12 片（粒），按照 15 分钟或更短时间间隔取样，进行溶出曲线的比较。必要时，应进行不同溶出介质或试验条件下的溶出度试验，并根据试验数据确定最终的溶出度标准。复方制剂的国家药品标准未对所有成分进行溶出度测定时，应对所有成分

11、进行溶出研究并确定在标准中是否对所有成分进行溶出度检查。2.国家药品标准未收载溶出度试验方法但可获得参考方法的品种建议采用国外药典或参比制剂的溶出度测定方法，应取受试和参比制剂各 12 片（粒）（详细讲述如何解决 12 片测定问题），按照 15 分钟或更短时间间隔取样，进行溶出曲线的比较。必要时，应进行不同溶出介质或试验条件下的溶出度试验，并根据试验数据确定最终的溶出度标准。3.缺乏可参考的溶出度试验方法的品种 7 啊建议在不同溶出度试验条件下，进行受试制剂和参比制剂溶出曲线的比较研究。试验条件可包括不同的溶出介质（pH 值1.06.8）、加入或不加表面活性剂、不同的溶出装置和不同的转速。应根

12、据生物等效性结果和其他数据制定溶出度标准。（三）特例-两点溶出试验对 于 水 溶 性 较 差 的 药 物 （如 卡 马 西 平 ），为 保 证 药 品 的 体 内 行 为 ，建 议 采 用 两 个 时 间 点 的 溶 出 度 试 验 或 溶 出 曲 线 法 进 行 质 量 控 制 。（四）绘图或效应面法绘图法是确定关键生产变量（CMV）与体外溶出曲线及体内生物利用度数据效应面之间相关性关系的过程。关键生产变量包括可显著影响制剂体外溶出度的制剂处方组成、工艺、设备、原材料和方法的改变（Skelly 1990, Shah 1992）。该方法的目的是制定科学、合理的溶出度标准，保证符合标准的药品具有

13、生物等效性。已有几种试验设计可用于研究 CMV 对药品性能的影响。其中一种方法如下:1.采用不同的关键生产参数制备两个或更多的样品制剂，并研究其体外溶出特征；2.采用一定受试者（比如 n12），对具有最快和最慢溶出度特征的样品与参比制剂或拟上市样品进行体内对比试验； 8 啊3.测定这些受试样品的生物利用度及体内外关系。具有极端溶出度特征的样品亦称为边缘产品。如果发现具有极端溶出度特征的样品与参比制剂或拟上市样品具有生物等效性，则将来生产的溶出特征符合规定的产品可保持生物等效。通过此项研究，可以为溶出度限度的合理设定提供依据。采用绘图方法确定的药品溶出度标准可更好地确保稳定的药品质量和性能。根据

14、研究的样品数，绘图研究可提供体内外相关性信息和/或体内数据与体外数据间的关系。（五）体内-体外相关性对于高溶解性（BCS 1 类和 3 类）药物，采用常规辅料和生产技术制备的普通口服固体制剂，建立体内外相关性较为困难。对于水溶性差（如 BCS 2 类）的药物，有可能建立体内外相关性。对于一种药物制剂，如果能够建立其体内体外相关性，则采用溶出度试验来预测药物制剂体内行为的质控意义就会显著提高，通过体外溶出度测定就可区分合格和不合格的产品。溶出度合格的产品应是体内生物等效的产品，而不合格的产品则不具有生物等效性。为建立药品的体内体外相关性，应该至少得到三批具有不同体内或体外溶出行为的样品数据。如果

15、这些样品的体内行为不同，可以通过调整体外溶出度试验的条件，使体外的数据能够反映体内行为的变化，从而建立体外-体内相关性。如果这些批次的体内行为没有差异，但体外溶出特性有差别，则可能需要通过调整溶出度试验条件使其体外测定结果相同。大多 9 啊情况下，体外溶出度试验比体内试验具有更高的灵敏性和更强的区分能力。因此，从质量保证的角度，建议采用较灵敏的体外溶出度试验方法，这样可以在药品的体内行为受到影响之前及时发现药品质量的变动。（六）溶出度标准的验证和确认一种体外检验方法的验证，可能需要通过体内研究来确认。在此情况下，应选用处方相同但关键工艺参数不同的样品开展研究。制备两批体外溶出行为不同的样品（绘

16、图法），进行体内测试。如果两批样品显示了不同的体内行为，则可认为该体外溶出度试验方法得到了验证。但如果两批样品的体内行为没有差异，则可认为在绘图法中得到的溶出度数据作为溶出限度的合理性得到确认。总之，需要对溶出度标准进行验证或者确认。五、溶出曲线的比较 50rpm 条件下、当原研制剂 15min（或 20min）就已达到 85%以上时，仿制制剂只要该时间点也 85%以上即可。 50rpm 条件下、当原研制剂 30min 时达到 85%以上（且 20min 未达到）时，建议测定 10min、15min 或 20min、30min，3 个时间点的仿制制 剂溶出量，随后 计算 f2因子。 50rpm 条件下、当原研制剂 30min 以后达到 85%以上时，建议以溶出量等分为原则，选择 34 时间点后测定仿制制剂溶出量，随后计算 f1和 f2因子。药品上市后发生较小变更时，采用单点溶出度试验可能就足以确认其是否未改变药品的质量和性能。发