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1、 2009年信号传导领域的突破2009年，对信号传导领域重大突破的提名涉及许多方面的学科，包括生理学，治疗及医药发展，神经学，以及植物信号传导。其中，在哺乳动物生物学领域最重要的进展中，包括了对推翻了信号传导通路的传统限制的实验的治疗应用，能够延长生命、延缓衰老的出人意料的机制，对精神分裂症和记忆的新视角，灵长目基因改造模型的发展，以及对肺细胞能够“尝出”有毒物质的发现。在植物信号传导中，提名主要集中在对难以捉摸应激激素脱落酸受体的辨别。最后，方法上的进步也同样被瞩目，包括在合成生物学中使我们可以在时间空间上精确控制信号传到时间的新方法，和日益简便的创造、分析蛋白组学数据的方法，那将产生难以想
2、象的在原始数据上的增加和对细胞调控的新见识。（至第2面的第二段，One of the promises of signaling research is开始，前一段主要介绍人员，故忽略）对于信号传导的研究，其中一个保证就是，研究能够带来一种对能够调节与例如癌症的人类疾病的失活反应通路的更好的理解，这样能够产生新的，更有效的，以及更具选择性的治疗方法。很多人类癌症都带有RAS家族中GTPases的激活突变；事实上，最普遍的激活人类癌症的癌蛋白是KRAS 。可是，致癌的KRAS和它一致的下游效应器因此已经对抗癌药物展示出它难以控制的目标 。Fruman, Manning, Vogt, and Zh
3、ao提名了；来自各个小组的论文，指出了能够提供治疗新目标的关于致癌KRAS的通道例如，那些传统上不被认为是RAS信号传导通道的激酶以及可能提供的更合适的抗癌治疗法。利用高效的RNAi屏障，Barbie et al., Luo et. al., and Scholl et al.发现KRAS的致死反应中涉及激酶。Singh et al.用了另一种方法，定义了一个基因对癌症细胞（依赖KRAS的信号传导来生存）的特异性表达，因此发现激酶SYK和RON是候选的治疗目标。这些研究是引人注目的，因为它们拓展了致癌的Ras传到的边界；比如，TBK1，激活了核内因子KB信号传导通道，当PLK1作为有丝分裂的激
4、酶时。来自Meylan et al的论文，利用一个小鼠肺癌模型，指出NF-B 信号传导对肿瘤的发展是非常重要的，进一步支持了阻止NF-KB传导可能可以提供一种可行的对由致癌KRAS控制的肿瘤的治疗选择的看法。在对Scholl et al. and Barbie et al. Manning的研究的评论中，有人指出，大量的RNAi屏障已经可以指出激酶STK33TBK1在KRAS控制的肿瘤变得特异。这些屏障很好的强调了很多不被瞩目的人类基因的重要，和把眼光看远来找新的可能治疗目标的重要。把视野从“明显的线性信号传导通道”移开的重要性对细胞信号的研究者来说很熟悉。而且，那些是这些研究能够进行的方法的
5、出现、上一年“重大突破”出现的理论的，都被许多今天的提名强调。在另一个提名中，Manning选择了一篇来自Chang et al.的论文，在其中，作者将RAS传导网络破坏成小的组件，比指出不同的组件对RAS的不同功能以及在不同癌症中，有不同的重要性。这种非线性的分析大大增加了细胞信号传导的复杂性，当然，也促使Manning施罗德评论道“在heat map上的万变无踪产生了一种失落的反响，就是这些信号传导的细节已经不再是简单明确的，而是仅能通过数据分析才能看见”。Perrimon提名了来自Amit et al的论文（解释了调控小鼠树状细胞转录成病原体），声称，这份底稿展示了系统应用新的基因组方法
6、和用以区分调解网络关系的计算工具的力量。这些总体来说正确的战略在外来其他方面的应用，比如信号配基，很可能成为一种解决信号传导规则的新的方法选择。Linding，在一个提名中选择了一篇来自Schoeberlet al.的论文，在其中，作者通过最ErbB家族信号网络的计算分析辨别出催化激活的ErbB3是一种可变的癌症治疗目标。Linding把这一工作描述为“开创性的”。并指出它表明基于网络生物学的药品的开发绝对是需要的，并是十分有效地。其他的网络层面的研究还有Jrgensen et al.,的论文，他分EphB2-ephrin-mediated细胞的细胞交流，利用一种能刺激和独立监事两种互相影响的
7、细胞的方法。其他还有Mummery-widmer，他展示了对全动物RNAi屏障的分析。这一类的网络层次的分析关键取决于能够快速积累和分析大量数据的方法，促使Science Signaling Chief Scientific Editor Michael Yaffe宣称“2009是数据转储之年”。Yaffe没有提名任何具体的发现作为 09年生物信号传导的重大突破，相反，他关注数据库中的信息沉积，特别是关于转录后的修改的大量数据，并评论说，在这方面一些十分引人注目的 的贡献，包括“全球研究的赖氨酸乙酰化，酵母中CDK1的发现，在接收细胞中不同配体引导的酪氨酸磷酸化蛋白，T细胞信号传导的磷酸化机制
8、，以及对整联蛋白信号传导复杂性的蛋白组学分析。在数据积累和分析上的进步同时也带来对进化的新视野。Manning提名Holt关于酵母中基于周期的激酶CDK1的磷酸化微点的进化。由于质谱技术的进一步发展，这篇论文最后证实，在酵母中30%的蛋白被磷酸化。类似的论文一定会深入拓展到更多的物种、更多组织和生理状态。虽然重点在CDK1的信号传导上，这一编目的广泛程度足以使它成为一个重大突破。根据初步分析，这些磷酸化位点的保留表明大多数都在进化华尚不稳定，并且要么是无功能的，要么在蛋白序列中是不定的。 这些位点的范围和不稳定性体现出理解整个调控过程和蛋白磷酸化功能的挑战之大，几时是在一个简单的模型中。Tan
9、的两篇论文向我们提供了对蛋白磷酸化网络的更深入的认识。第一篇描述了在人和许多模式组织中对比性的蛋白组学和网络进化学的磷酸化研究，产生了对人类疾病的新认识。第二篇的研究表明酪氨酸的失去可能会带来一种控制信号传导过程中噪声的机制。通过PI3K的信号传导影响了下游的各种各样的生长因子受体，与人类癌症的发生机理有牵连，在许多非哺乳动物中（通过激酶TOR传导信号）也一样，在那之中整合了来自PI3K-AKT的信号和营养状态的信息，来调控细胞的生长和增殖。我们对于PI3K-AKT通道和TOR信号传导认识的加深在之前的Signaling Breakthroughs已经是非常显著，2009年也不例外。有关PI3
10、K signaling, AKT signaling, TOR signaling,或者三者结合的研究，获得了Fruman, Manning, Snyder, Vogt, and Zhao的提名。Zhao提名了三个正式未知的PI3K通道的调控者研究。Yang认为在E3泛素连接酶TRAF6推动AKT的泛素化，然后就是它在膜上的重组和磷酸化。Fine的工作表明P-PREX2a（一种鸟嘌呤核苷酸交换因子），与肿瘤抑制者PTEN互相影响或抑制器活性，以提高PI3K通道的活性。PTEN是一种有名的肿瘤抑制者，它可以使磷酸肌醇磷酸血脂去磷酸化，因而限制通过PI3K的信号传导。第三篇论文，表明脂肪酶INPP
11、4B是PI3K通道中一种可能的肿瘤第二抑制者。作者表明，PTEN and INPP4B的联合失去将促进人类乳腺上皮细胞的衰老，并且有趣的是，他发现很大一部分基底样乳腺肿瘤和卵巢癌都表现出损失INPP4B杂合性基因。Vogt将重点放在免疫系统中的PI3K信号传导，提名了来自Srinivasan的论文，其中发现了成熟B细胞的生存特异的依赖PI3K通道。在描述这个工作时（B细胞的从抗体中的存活可以被持续的激活PI3K或PTEN得失去而延续），Vote指出，这篇论文的特殊之处在于它用以支持结论的遗传方法。在通过回顾过去的一年的研究出版中来思考其中最出乎意料并且最有可能开拓未来研究方向的过程中，唤起了时
12、间的流逝的概念。因此，不算出人意料，Fruman, Manning, and Zhao都注目一篇来自Harrison的论文，其中表明给老鼠喂TOR移植者雷怕霉素可以大大延长生命。Manning说，并指出这篇论文代表了一种罕见的药理的和全动物的干涉，通常是在细胞培养中没有被恰当的研究的。Fruman在提名Harison的论文时，评论道：胰岛素和相关激素受体对PI3K的激活将会促进不同生物体的衰老。FOXO和TOR是两个不同的与生命长短有关的PI3K信号通道节点，在苍蝇和蠕虫的模式系统中。今年，三篇论文表明阻止小鼠中TOR信号传导能延长其生命。其中一篇论文用了一种基因方法：切除S6K1（TORC1
13、的底物） 。另外一篇论文利用TORC1的抑制剂类帕霉素，目前在临床中被用作治疗发炎和癌症。这些研究都是首次表明哺乳动物中TOR信号传导在衰老中的角色。另一个重要的研究表明，在苍蝇中，一种不同的TORC1底物通过推进特意的mRNA的转录来控制生命长短。这些新进展为利用针对TOR或其底物开发抗衰老药物打开了一扇大门。用以延长生命的饮食的控制，也被发现能减少肿瘤的发生和发展。在最后，Zhao提名了来自Kalaany and Sabatini的论文，他们将PI3K通道与饮食控制对癌症抑制作用联系起来。有趣的是Kalaany and Sabatini发现有持续激活的PI3K信号传导的肿瘤能够抵抗饮食控制
14、的有利影响，而当在癌细胞引入PTEN，或者将持续有活性的PI3K置换成突变的PI3K，就能使（控制饮食）起效。对AKT-mTOR通道的研究也引起了Snyder的注意，他提名了Kim的研究，其中表明那第一个与精神分裂症有直接联系的基因DISSC1，调节了在成人河马体新生成的神经元细胞的发育，通过抑制AKT的激活。引人注目的，与DISC1失效有关的发育缺陷能够被rapamycin修正。Snyder，详细说明，众所周知能调控mTOR营养系统的Akt，也与精神分裂症有关。这篇论文表明，在河马体中新生神经元细胞中DISC1的抑制能引起Akt的过度激活。与DISC1缺陷有关的神经发展的异常和Tke的过度表
15、达是很类似的。两个系统的联系带来的许多对神经系统发展的新认识，并且可能为找到精神分裂症背后的发展缺陷提供线索。和Snyde一样，Fisone提名PAGANi关于苍蝇SHP2的研究，那是一种酪氨酸磷酸酶，能够促进有丝分裂活化激酶的RAS信号通道。Training sessions that are？这就是空间效应。Pagani发现这些时间间隔的持续时长时依赖SHP2活性和它功能化的突变的，那样能够延长MAPK的信号传导，损害长期记忆。Fisone解释道，MAPK通道在静息时期是激活的，在新的周期中会进行调整。SHP2功能化突变使MAPK的激活延长，因而阻止了它的复原。有趣的是，对变异SHP2部分
16、的药理抑制会导致MAPK的活性变弱，足以是系统复原并保留长期记忆的形成。”他提到，SHP2的功能化变异与努南综合症（一种使人有学习障碍和精神迟钝的基因疾病）有关，并且认为MAPK信号传导的激活是长期动作反应必须的重要因素。这个研究辨明对这个信号传导通道有效率而短暂的控制失活在这些过程中是同等重要的。Vivier把目光从中枢神经功能移到周围神经功能，他提名了van de Pavert的研究，其把副交感神经的活动与免疫系统的发展联系起来。维生素A视黄酸代谢物，对神经系统发育十分重要，可能由相邻的神经元分泌，能够刺激趋化因子的表达和产生，而这是淋巴组织引导细胞的聚集和淋巴结发育的开始所需要的。Vivier同时提名了Ivanov的论文，其为弄清共生细菌和它们居住的哺乳动物胃肠道的关系提供了线索，表明细分丝状细菌对胃肠道的殖民化足以引导一类特定淋巴、分泌IL17/22的T细胞积累。Chory and Walker一致提名植物激素脱落酸受体的发现，（这些受体）调控植物对外界压力的反应，例如干
