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1、强直性脊柱炎的诊断治疗进展作者：赵丽珂 黄慈波 作者单位：卫生部北京医院风湿免疫科 (北京 100730) 【摘要】 虽然对强直性脊柱炎致病机制仍未完全明了，临床诊治还有很多困惑，但近年其治疗的新策略取得了可观的新经验，2009 年第 73 届美国风湿病学会报道了强直性脊柱炎的最新诊断标准，本文详细叙述了强直性脊柱炎的治疗方案及原则。 【关键词】 强直性脊柱炎;诊断标准;治疗原则强直性脊柱炎(ankylosingspondylitis，AS)是一种以累及脊柱和骶髂关节为特征的系统性炎性疾病，在临床上多数表现为炎性腰背痛、僵硬与活动受限，部分患者可有外周关节炎、肌腱端病、眼炎及其他关节外表现。随
2、着对 AS 致病因素研究的深入，虽然对其致病机制仍未完全明了，临床诊治还有很多困惑，但是近年其治疗的新策略取得了可观的新经验，现将目前 AS 诊断及治疗的现状综述如下。1 诊断1.1 诊断标准AS 的诊断主要依据临床诊断及 X 射线表现。骶髂关节炎的 X 射线按病变程度分为 4 级：级，可疑;级，有轻度骶髂关节炎;级，有中度骶髂关节炎;级，关节强直。目前国内外仍沿用 1966 年纽约标准或 1984 年修订的纽约标准。1.1.1 1966 年纽约标准 肯定的 AS：X 射线证实的双侧级骶髂关节炎伴以下 1 项及以上临床表现：腰椎前屈、后伸、侧弯3 个方向活动受限;腰背痛史或现在史; 胸廓活动度
3、(第 4 肋间隙水平)小于 2.5cm 或单侧级或双侧级骶髂关节炎伴第项或 + 项。可能 AS：双侧级骶髂关节炎而不伴临床表现者。1.1.2 1984 年修订的纽约标准 诊断条件为：下背痛病程至少 3 个月，疼痛随活动改善，但休息不减轻;腰椎在前后和侧屈方向活动受限;胸廓扩展范围小于同年龄和性别人群的正常值; 双侧骶髂关节炎级，或单侧骶髂关节炎级。如果患者具备并分别附加条中的任何 1 条，AS 可确诊。肯定的 AS：符合放射学标准和 1 项及以上临床标准者。可能的 AS：符合 3 项临床标准或符合放射学标准而不伴任何临床表现者。由于放射学标准只反映骶髂关节的形态学变化，当骶髂关节出现放射学改变
4、时，疾病已非早期。临床上，一些病程短、病情较轻或不典型的患者不可能完全符合上述 AS 的诊断标准，对于这类患者应根据临床症状及体征作出判断。也可参考欧洲脊柱关节病(SpA) 初步诊断标准，符合者列入此类进行诊断和治疗，并随访观察。炎性腰背痛(IBP)为 SpA 和 AS 分类标准的重要指标。2009 年第 73 届美国风湿病学年会报道最近一套新标准被推荐用于 IBP 定义，对年龄3 个月者，以下提示 IBP：有晨僵; 活动后改善而休息无缓解;因腰背痛半夜醒来; 交替性臀区疼痛。研究显示，如上述 4 条中存在 2 条，诊断 IBP 特异性为 81.2%，敏感性为 70.3%，存在 3 条特异性9
5、5% 。国际脊柱关节炎评估工作组(ASAS) 中轴 SpA 新分类标准为：腰背痛 3 个月以上、起病年龄45 岁者，由 X 射线或 MRI 证实的骶髂关节炎加至少 1 条 SpA 表现，或 HLAB27阳性加至少 2 条其他 SpA 表现，其中 SpA 表现包括 IBP、关节炎、肌腱炎(足跟)、眼色素膜炎、指(趾) 炎、银屑病皮疹、克罗恩病/ 溃疡性结肠炎、对非甾体抗炎药(NSAIDs)反应好、SpA 家族史、HLAB27 阳性和 C反应蛋白(CRP)水平增高。新标准敏感性为 82.9%，特异性为 84.4%。新标准在临床研究中能可靠分类患者，利于有慢性腰背疼痛的中轴SpA 患者的诊断。1.2
6、 鉴别诊断AS 应与以下疾病相鉴别：类风湿关节炎、椎间盘突出、结核、弥漫性特发性骨肥厚综合征、髂骨致密性骨炎及其他脊柱关节病。2 治疗方案及原则AS 尚无根治方法。但是 AS 患者如能得到及时诊断及合理治疗，可以控制症状并改善预后。应通过非药物、药物和手术等综合治疗，缓解疼痛和发僵，控制或减轻炎症，保持良好姿势，防止脊柱或关节变形，必要时矫正畸形关节，以达到改善和提高患者生活质量的目的。2.1 非药物治疗对患者及其家属进行疾病知识教育。劝导患者要谨慎而不间断地进行身体功能锻炼，以取得和维持脊柱关节的最好位置，增强椎旁肌肉和增加肺活量，其重要性决不亚于药物治疗。站立时应尽量保持挺胸、收腹和双眼平
7、视前方的姿势。坐位也应保持胸部直立。应睡硬板床，多取仰卧位，避免促进屈曲畸形体位。枕头要矮，一旦出现上胸椎或颈椎受累应停用枕头。减少或避免引起持续性疼痛的体力活动。定期测量身高，保持身高记录是防止不易发现的早期脊柱弯曲的一个好措施。对关节或其他软组织疼痛采用必要的物理治疗。2.2 药物治疗2.2.1 非甾体抗炎药(NSAIDs) NSAIDs 是传统的治疗 AS 的主要对症药物之一，这类药通过抑制还氧化酶的活性阻止前列腺素的合成，进而产生抗炎的效应，迅速缓解患者的腰背痛及由其他附着点炎引起的疼痛，减轻关节疼痛、肿胀及晨僵，提高生活质量。NSAIDs 类药物在缓解患者临床症状、改善患者生活质量中
8、起着重要的作用。但该类药物胃肠道(恶心、呕吐、腹痛、腹胀、食欲不佳，严重者有消化道溃疡、出血、穿孔等)及其肾毒性( 肾灌注量减少，出现水钠潴留、高血钾、血尿、蛋白尿、间质性肾炎，严重者发生肾坏死致肾功能不全)方面的不良反应在临床应用中也应予以重视。目前，更倾向于对选择性 COX2抑制药的应用，以减少该类药的胃肠道毒副反应。COX2 是诱导酶，因此选择性 COX2抑制药( 如昔布类)不但抗炎镇痛效果好，而且不良反应少1。但 COX2抑制药类药物可能会引起心血管、肾以及过敏等不良反应，应用中需给予重视。常用的 NSAIDs(按化学结构分类)使用方法为：丙酸衍生物：布洛芬 400600mg，tid;
9、洛索洛芬 60mg，tid;苯酰酸衍生物：双氯芬酸通常总剂量为 75150mgd-1;吲哚酰酸类：吲哚美辛 25mg，tid，饭后即服。夜间痛或晨僵显著者，晚睡前用吲哚美辛栓剂50mg 或 100mg，塞入肛门内，可获得明显改善;吡喃羧酸类：依托度酸 400mg，qd; 非酸类：萘丁美酮 1000mg，每晚 1 次;烯醇酸类：美洛昔康 15mg，qd; 磺酰苯胺类：尼美舒利 100200mg，bid;昔布类：塞来昔布 200mg，bid。使用 NSAIDs 药物治疗 1 个月后就应检测患者的肝、肾功能和血压，并且每 3 6 个月复查 1 次。必须说明的是：同时使用 2 种或2 种以上的抗炎药不
10、仅不会增加疗效，反而会增加药物不良反应，甚至带来严重后果。抗炎药物通常需要使用 2 个月左右，待症状完全控制后可减少剂量，以最小有效量巩固一段时间，再考虑停药，过快停药容易引起症状反复。如 1 种药物治疗 24 周疗效不明显，应改用其他类别的抗炎药。在用药过程中应始终注意监测药物不良反应并及时调整剂量。NSAIDs 虽能减轻临床症状，但不能改变病程进展，应与改善病情药物(DMARDs)联合应用。2.2.2 改善病情药物 对于 AS 患者的治疗，NSAIDs 类药以缓解症状为主，二线类药 DMARDs 可缓解和改善病情，应及早使用。该类药物较 NSAIDs 发挥作用慢，临床症状的改善需要 16
11、个月。柳氮磺吡啶(sulfasalazine，SSZ)：SSZ 是治疗 AS 的 DMARDs 类药中研究最多的药物。SSZ 能抑制白细胞游动，降低蛋白溶解酶活性，抑制多种细胞因子如白细胞介素(IL)6 、IL 1、IL1 、肿瘤坏死因子(TNF)等。该药可改善 AS 关节疼痛、肿胀和发僵，抗炎作用好，可减缓关节破坏的进程，对外周关节病变疗效好，可降低血清 IgA 水平2 ，并对 AS 并发的前色素膜炎有预防复发和减轻病变的作用，但对 AS 的中轴关节病变的治疗作用及改善疾病预后的作用均缺乏证据。通常推荐用量为每日 2.0g，分 23 次口服。剂量增至每日 3.0g 虽可提高疗效，但不良反应也
12、明显增多。本药起效较慢，通常在用药后 48 周起效。为了增加患者的耐受性，一般以0.25g，tid 开始，以后每周递增 0.25g，直到 1.0g，bid。根据病情或患者对治疗的反应调整剂量和疗程，通常维持 13 年。为弥补SSZ 起效较慢及抗炎作用欠强的缺点，通常选用一种起效快的抗炎药与其并用。该类药物的不良反应有恶心、呕吐、厌食、消化不良、腹痛、腹泻、皮疹、无症状性转氨酶升高和可逆性精子减少，偶有白细胞、血小板减少。对磺胺过敏者禁用。在用 SSZ 治疗的同时，应该注意剂量的个体化，其不良反应是随其剂量的增加而增加的。服药期间应定期查血常规和肝功能。甲氨蝶呤(methotrexate ，MT
13、X)：MTX 为叶酸拮抗药，阻断二氢叶酸还原酶活性，使叶酸不能转变为具有生理活性的四氢叶酸而发挥辅酶作用，从而阻断 DNA 合成，抑制肿瘤坏死因子、白细胞介素等细胞因子的表达，发挥抗炎作用3 。活动性 AS 患者经 SSZ 和 NSAIDs 治疗无效时，可采用 MTX。但经对比观察发现，本药仅对外周关节炎、腰背痛、发僵和虹膜炎以及红细胞沉降率(ESR)和 CRP 水平有改善作用，而对中轴关节的放射性病变尚无改善证据。 MTX 的治疗，目前国内外多采用小剂量，即每周 7.5 15mg ，疗程半年至 3 年不等。口服和静脉注射疗效相似。普遍认为，小剂量的 MTX 疗效肯定，长期使用耐受性好，不良反
14、应小。该药因叶酸缺乏可产生骨髓抑制及口腔溃疡等不良反应，治疗同时可补充叶酸。其他常见不良反应包括胃肠不适、肝损伤、肺间质炎症和纤维化、血细胞减少、脱发、皮疹等，也可引起流产、畸胎和影响生育能力。故在用药前后应定期复查血常规、肝功能及其他有关项目。所有不良反应在停药后可以消失。老年、肥胖、糖尿病、肝病、肾病、活动性消化性溃疡病人不宜使用。孕妇忌用。沙利度胺(thalidomide) ：沙利度胺具有免疫调节作用4 ，可以抑制肿瘤坏死因子(TNF) 基因表达，也抑制血管形成和黏附因子活性，可使临床症状和 ESR 及 C反应蛋白均明显改善5。初始剂量为 50mgd-1，每 10 天递增 50mg，直至
15、 200mgd-1 维持治疗。用量不足则疗效不佳，停药后症状易迅速复发。该药主要的不良反应有嗜睡、口渴、肝肾功损害、血细胞的减少、镜下血尿及外周神经炎。因此对选用此药治疗者应严密观察，在用药初期应每周查血和尿常规，每 24 周查肝肾功能。对长期用药者应定期做神经系统检查，以便及时发现可能出现的外周神经炎。沙利度胺对胎儿发育影响，仅用于妊娠及有可能受孕的妇女。来氟米特(leflunomide，LEF) ：通过抑制二氢乳清酸脱氢酶的活性，从而影响活化淋巴细胞的嘧啶合成6-7 ，可有效改善 AS 的临床症状，控制病情活动。LEF 与 MTX 作用环节不同，对抑制嘧啶和嘌呤合成有叠加作用，可联合应用，
16、对顽固性 AS 发挥较好的疗效。剂量为 1020mgd-1 治疗。主要不良反应有腹泻、瘙痒、高血压、肝酶升高、皮疹、脱发和一过性白细胞下降等。服药初期应定期查肝功能和白细胞。因有致畸作用，孕妇禁用。羟氯喹(HCQ)：通过抑制 DNA 多聚酶而妨碍 DNA 复制及 RNA 和蛋白合成，影响炎症基因的表达，从而起到抗炎作用 ;抑制淋巴细胞趋化和吞噬细胞的吞噬功能;稳定溶酶体膜，减轻组织的损伤8 。该药起效慢，服用后 34 个月疗效达高峰，用法 200400mgd-1，治疗后临床指标如 ESR、CRP 均可明显下降。本药有蓄积作用，易沉积于视网膜的色素上皮细胞，引起视网膜变性而致失明，服药3 个月至半年应查眼底。另外，为防止心肌损害，用药前后应查心电图，有窦房结功能不全，心律缓慢，传导阻滞等心脏病患者应禁用。其他不良反应有头晕、头痛、皮疹、瘙痒和耳鸣等。糖皮质激
