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1、1聚乙二醇化干扰素 -2a 治疗病毒性肝炎【关键词】 聚乙二醇化干扰素；病毒性肝炎-干扰素在临床上已经广泛应用,是治疗慢性病毒性肝炎的基本药物，但是它的治疗效果受限于蛋白质特性,包括蛋白质的稳定性差、半衰期短及其免疫原性。-干扰素皮下注射后的血浆半衰期仅为48 h，用药后 24 h，血中即测不到其浓度，所以按每周 3 次的通常用法，在治疗期间有很长的时间达不到其生物效应浓度1 。应用 -干扰素单一疗法的治疗终末病毒应答率只有 30%左右，持续病毒应答率仅约 10%，增加干扰素剂量或给药次数，持续病毒应答率并未见显著提高，且不良反应的发生率和治疗费用增加，患者对治疗的依从性降低2 。为克服普通干
2、扰素的这些缺点，人们把干扰素用聚乙二醇修饰，极大地延长了其血浆半衰期（和普通干扰素比较，约延长 10 倍3 ） ，可以每周 1 次注射，有可能增加患者的依从性，并提高疗效。目前,在我国现已批准上市的聚乙二醇化干扰素药物有:罗氏公司的聚乙二醇化干扰素 -2a（PEGIFN-2a ）注射液和先灵葆雅公司的聚乙二醇化干扰素 2b 注射剂两种。前者商品2名为派罗欣,由罗氏公司生产,2003 年 1 月 24 日经中国食品药品监督管理局批准进口,正式成为我国第一个长效干扰素。后者商品名为佩乐能,由先灵葆雅公司进口,2004 年 5 月 19 日经中国食品药品监督管理局批准进口4 。现就聚乙二醇化干扰素
3、-2a 在病毒性肝炎治疗中的应用作一综述。1 聚乙二醇化干扰素的药代动力学特征聚乙二醇干扰素（pegylated interferon）即将 -干扰素与聚乙二醇分子连接起来。聚乙二醇的分子量可有不同大小。分子形状可以是线性的，也可以是分支的。当干扰素分子聚乙二醇化以后，聚乙二醇分子就在干扰素分子外面形成一个分子屏障，降低其免疫原性，保护其免受酶的分解。另外，体外研究证实，-干扰素结合的聚乙二醇分子越多，分子量越大，其理化性质越稳定，半衰期越长，但 -干扰素的生物学活性丧失越多。理想的可应用于临床的聚乙二醇干扰素应当是两者的平衡，即在保持干扰素原有的生物活性的基础上，尽量加大聚乙二醇的分子量，延
4、长其半衰期5 。应用普通干扰素治疗病毒性肝炎, 至少需要注射 3 次/周,常引起血药浓度的较大波动,形成血药浓度的峰、谷值,从而导致药品不良反应增加和病毒水平反跳。聚乙二醇（PEG）是一种安全、无活性、无毒的聚合物，通过聚乙二醇化,将 PEG 与生物活性蛋白质药物结合, 可改善后者的药理学特性,如可减少肾脏与细胞清除,延长药物的半衰期, 保护蛋白质药物不被水解,降低其毒性及免疫原性等。将大分子量分支状聚乙二醇多聚物3（40kD）与 -2a 干扰素结合,制成聚乙二醇化干扰素 -2a（派罗欣）, 给药后血药浓度可长时间保持稳定, 从而使治疗间期延长为 1 次/周，故又称之为长效干扰素6 。动物实验
5、显示 ,静脉注射聚乙二醇化干扰素 -2a 后, 在血液中高度聚积,并主要被运输到肝脏,少量分布至肾脏、骨髓和脾脏,即肝脏血药浓度较高,由于肝脏是感染的主要部位, 因此其抗病毒活性较高，而普通干扰素和小分子量的线性聚乙二醇化干扰素,最初分布于全身, 因此分布容积较大,然后聚集在肾脏并被代谢。聚乙二醇化干扰素 -2a 主要通过非特异性蛋白酶在肝脏中代谢,同时也可在血液和其他器官中代谢,其代谢产物通过肾脏从尿液中排出,或从胆道随粪便排泄; 而普通干扰素主要由肾脏代谢，聚乙二醇化干扰素 -2a 分子量大且具有分支结构 ,因此肾脏清除减少,延长了其在肝脏中的聚集时间，提示其针对肝脏的抗病毒作用更为有效,
6、 其消除相半衰期为 77 h（70 90 h） 7 。2 临床应用2.1 聚乙二醇化干扰素 -2a 治疗慢性乙型肝炎2.1.1 聚乙二醇化干扰素 -2a 治疗 HBeAg（+）慢性乙肝 Graham Cooksley8 等研究表明,聚乙二醇化干扰素在治疗HBeAg 阳性方面疗效优于普通干扰素（Roferon ） 。194 名 HBeAg阳性的患者被随机分在 Roferon A 组（4.5 MU，每周二次，4n=51）和聚乙二醇化干扰素组（90 g，每周一次，n=49, 180 g，每周一次，n=46 或 270 g，每周一次， n=48）,治疗 24 周,治疗结束随访 24 周。治疗结束时,各
7、组 HBeAg 的血清转换率分别为 25%、37%、35%和 27%;随访结束时, 各组有效应答率（HBeAg阴转,HBV DNA5105 copies/ml,ALT 复常）分别为12%、26%、28%和 19%。研究表明:聚乙二醇化干扰素治疗慢性乙肝时,在 HBeAg 血清转换、HBV DNA 的抑制和 ALT 复常方面均优于普通干扰素。该研究还显示,180 g 剂量组疗效好于 270 g 剂量, 说明提高剂量并不能相应提高疗效, 相反可能带来更多的不良反应,因此 180 g 剂量为治疗慢性乙肝常用的剂量。 Lau 等9研究表明,聚乙二醇化干扰素在治疗 HBeAg 阳性患者疗效优于拉米夫定。
8、该研究为一随机、部分双盲、多中心的研究。本研究共纳入来自 16个国家的 814 例 HBeAg 阳性的慢性乙型肝炎患者,按 111 随机分入 3 个治疗组:（1）聚乙二醇化干扰素组（聚乙二醇化干扰素180 g,1 次/ 周+安慰剂,1 次/d,n=271）;（2）聚乙二醇化干扰素联合拉米夫定组（聚乙二醇化干扰素 180 g,1 次/周, 拉米夫定 100 mg/d,n=271）; （3）拉米夫定组（拉米夫定 100 mg/d,n=272） 。总疗程 48 周,追踪随访 24 周。随访结束时（ 72 周）,发现单用聚乙二醇化干扰素组及联合治疗组 HBeAg 血清转换、HBV DNA800 000 u/ml）的患者,PEGIFN-2a+RBV 组的 SVR（53%）高于 IFN-2b+RBV 组（41%）,而对于低基线病毒负荷（800000 u/ml）的患者 ,PEGIFN-2a+RBV 组8的 SVR（62%）同样高于 IFN-2b+RBV 组（52%） 。另一项多中心期临床研究显示14,将 1530 例慢性丙型肝炎患者随机分成组（n=511）: PEGIFN-2a （每周 1. 5 g/
