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1、制药工程专业实验实验讲义化学化工学院制药工程系编二一四年九月1前 言制药工程专业实验是制药工程系一门独立的专业必修课，主要面向三年级学生开设。本讲义是依据制药工程专业实验教学大纲的要求编定，目的是通过教学和实践，使学生在有机化学实验的基础上，进一步巩固有机合成的基本操作，同时学习较复杂的单元反应操作和常见药物的合成方法，对难度较大的多步骤有机合成有初步的认识和理解，在合成方法、工艺条件、反应终点的观察和判断，成品的分离纯制、产物的收率及质量要求方面获得全面的训练，在有机合成技巧、合成路线设计思路以及动手能力上有进一步的提高。在教学过程中，根据不同题目，对学生有不同的要求。基本要求是实验前作好预
2、习，查阅有关文献和数据，了解实验的基本原理和方法；实验时认真观察反应现象，做好实验记录；实验结束后及时写出实验报告，讨论出现的现象和问题。限于水平有限，本实验讲义中错误和不妥之处难免，恳请批评指正。我们要在使用过程中不断总结经验，进一步修正提高。编者2014 年 9 月2目 录实验一 阿司匹林的合成3实验二 扑炎痛的合成5实验三 苯佐卡因中间体的合成 7实验四 止咳酮的合成11实验五 外消旋体的拆分13实验六 对氨基水杨酸钠稳定性实验163实验一 阿司匹林（Aspirin）的合成一、目的要求1. 掌握酯化反应和重结晶的原理及基本操作。2. 熟悉搅拌机的安装及使用方法。二、实验原理阿 司 匹 林
3、 为 解 热 镇 痛 药 ， 用 于 治 疗 伤 风 、 感 冒 、 头 痛 、 发 烧 、 神 经 痛 、 关 节 痛 及 风 湿病 等 。 近 年 来 ， 又 证 明 它 具 有 抑 制 血 小 板 凝 聚 的 作 用 ， 其 治 疗 范 围 又 进 一 步 扩 大 到 预 防 血栓 形 成 ， 治 疗 心 血 管 疾 患 。 阿 司 匹 林 化 学 名 为 2-乙 酰 氧 基 苯 甲 酸 ， 化 学 结 构 式 为 ：OCH3阿司匹林为白色针状或板状结晶，mp.135140，易溶乙醇，可溶于氯仿、乙醚，微溶于水。合成路线如下： OCH3OHC(CH3O)2H2SO4 CH3O+ +三、实
4、验方法（一）酯化在装有搅拌棒及球形冷凝器的 100 mL 三颈瓶中，依次加入水杨酸 8 g，醋酐 11 mL，浓硫酸 5 滴。开动搅拌机，置油浴加热，待浴温升至 70时，维持在此温度反应 30 min。停止搅拌，稍冷，将反应液倾入 150 mL 冷水中，继续搅拌，至阿司匹林全部析出。抽滤，用少量乙醇洗涤，压干，得粗品。（二）精制将所得粗品置于附有球形冷凝器的 100 mL 圆底烧瓶中，加入 25 mL 无水乙醇，于水浴上加热至阿司匹林全部溶解，稍冷，加入活性碳 0.5 g 回流脱色 10 min，趁热抽滤。将滤液慢慢倾入 60 mL 热水中，自然冷却至室温，析出白色结晶。待结晶析出完全后，抽滤
5、，用少量乙醇洗涤，压干，置红外灯下干燥（干燥时温度不超过 60为宜） ，测熔点，计算收率。（三）水杨酸限量检查取阿司匹林 0.1 g，加 1 mL 乙醇溶解后，加冷水定适量，制成 50 mL 溶液。立即4加入 1mL 新配制的稀硫酸铁铵溶液，摇匀；30 秒内显色，与对照液比较，不得更深（0.1% ） 。思考题：1. 向反应液中加入少量浓硫酸的目的是什么？是否可以不加？为什么？2. 本反应可能发生那些副反应？产生哪些副产物？3. 阿司匹林精制选择溶媒依据什么原理？为何滤液要自然冷却？5实验二 扑炎痛（Benorylate）的合成一、目的要求1. 通过乙酰水杨酰氯的制备，了解氯化试剂的选择及操作中
6、的注意事项。2. 通过本实验了解拼合原理在化学结构修饰方面的应用。3. 通过本实验了解 Schotten-Baumann 酯化反应原理。二、实验原理 扑炎痛为一种新型解热镇痛抗炎药，是由阿司匹林和扑热息痛经拼合原理制成，它既保留了原药的解热镇痛功能，又减小了原药的毒副作用，并有协同作用。适用于急、慢性风湿性关节炎，风湿痛，感冒发烧，头痛及神经痛等。扑炎痛化学名为 2-乙酰氧基苯甲酸- 乙酰胺基苯酯，化学结构式为：扑炎痛为白色结晶性粉末，无臭无味。mp.174178，不溶于水，微溶于乙醇，溶于氯仿、丙酮。合成路线如下：三、实验方法（一）乙酰水杨酰氯的制备在干燥的 100 mL 圆底烧瓶中，依次加
7、入吡啶 2 滴，阿司匹林 5 g，氯化亚砜 2.8 mL，迅速装上球形冷凝器（顶端附有氯化钙干燥管，干燥管连有导气管，导气管另一端通到水池下水口） 。慢慢加热至 70（约 1015 min） ，维持反应温度在 702反应 70 min，冷却，加入无水丙酮 10 mL，将反应液倾入干燥的 100 mL 恒压滴液漏6斗中，混匀，密闭备用。（二）扑炎痛的制备在装有搅拌棒及温度计的 100 mL 三颈瓶中，加入扑热息痛 5 g，水 25 mL。冰水浴冷至 10左右，在搅拌下滴加氢氧化钠溶液（氢氧化钠 1.8 g 加 10 mL 水配成，用滴管滴加） 。滴加完毕，在 812之间，强烈搅拌下，慢慢滴加上次
8、实验制得的乙酰水杨酰氯丙酮溶液（在 20 min 左右滴完） 。滴加完毕，调至 pH10，控制温度在812之间继续搅拌反应 60 min，抽滤，水洗至中性，得粗品，计算收率。（三）精制将粗品置于装有球形冷凝器的 100 mL 圆底瓶中，加入 10 倍量（w/v）95% 乙醇，在水浴上加热溶解。稍冷，加活性碳脱色（活性碳用量视粗品颜色而定） ，加热回流15 min，趁热抽滤（布氏漏斗、抽滤瓶应预热） 。将滤液趁热转移至烧杯中，自然冷却，待结晶完全析出后，抽滤，压干；用少量乙醇（510 毫升）洗涤两次，压干，干燥，测熔点，计算收率。注释：1. 二氯亚砜是由羧酸制备酰氯最常用的氯化试剂，不仅价格便宜
9、而且沸点低，生成的副产物均为挥发性气体，故所得酰氯产品易于纯化。二氯亚砜遇水可分解为二氧化硫和氯化氢，因此所用仪器均需干燥；加热时不能用水浴。反应用阿司匹林需在60干燥 4 h。吡啶作为催化剂，用量不宜过多，否则影响产品的质量。制得的酰氯不应久置。2. 扑炎痛制备采用 Schotten-Baumann 方法酯化，即乙酰水杨酰氯与对乙酰氨基酚钠缩合酯化。由于扑热息痛酚羟基与苯环共轭，加之苯环上又有吸电子的乙酰胺基，因此酚羟基上电子云密度较低，亲核反应性较弱；成盐后酚羟基氧原子电子云密度增高，有利于亲核反应；此外，酚钠成酯，还可避免生成氯化氢，使生成的酯键水解。思考题：1. 乙酰水杨酰氯的制备，操
10、作上应注意哪些事项？2. 扑炎痛的制备，为什么采用先制备对乙酰胺基酚钠，再与乙酰水杨酰氯进行酯化，而不直接酯化？3. 通过本实验说明酯化反应在结构修饰上的意义。7实验三 苯佐卡因（Benzocaine ）中间体的合成一、目的要求1. 通过苯佐卡因的合成，了解药物合成的基本过程。2. 掌握氧化、酯化和还原反应的原理及基本操作。二、实验原理苯佐卡因为局部麻醉药，外用为撒布剂，用于手术后创伤止痛，溃疡痛，一般性痒等。苯佐卡因化学名为对氨基苯甲酸乙酯，化学结构式为： CO2H5NH2苯佐卡因为白色结晶性粉末，味微苦而麻；mp.8890；易溶于乙醇，极微溶于水。合成路线如下： NO2COHNO2CH3+
11、 Na2CrO7 +4H2SO4 +Cr2(SO4)3 +Na2SO4 +5H2OCOHNH2Sn/HClNO2CH .ClNH3.2ONH2CONH4CH3OHCOHNH2COH5NH2.SO4 Na2CO3CHNH2C2H5OS4 NH2CO2H5三、实验方法（一）对硝基苯甲酸的制备：8NO2COHNO2CH3+ Na2CrO7 +4H2SO4 +Cr2(SO4)3 +Na2SO4 +5H2O药品：对硝基甲苯 6g (0.044mol)重铬酸钠 18g (0.06mol)(或重铬酸钾) 20g (0.06mol)浓硫酸（比重 1.84）55.2g 30ml (0.54mol)5%氢氧化钠溶
12、液，15% 硫酸实验所需时间：67h在装有搅拌棒1和球型冷凝器的 250 mL 三颈瓶中加入 6g 研碎的对硝基甲苯、18g 重铬酸钠和 22ml 水，开启搅拌器。在滴液漏斗2中放 30ml 浓硫酸，然后慢慢滴加入烧瓶。随着浓硫酸的加入，氧化反应随之开始，反应温度迅速上升，料液颜色逐渐变深。注意要严格控制滴加浓硫酸的速度，严防反应混合物高于沸腾温度（滴加时间约 2030 分钟3） 。硫酸加完后，关闭滴液漏斗考克，稍冷后再将烧瓶放在石棉网用小火加热4 ，使反应混合物微微沸腾半小时5 。停止加热。冷却后，慢慢加入76ml 冷水6 ，然后关闭搅拌器。冷却后析出固体，将混合物抽滤，压碎粗产物，用20m
13、l 水分两次洗涤，粗制的对硝基苯甲酸呈深黄色固体。将固体放入 100ml 烧杯中。为了除去粗产物夹杂的铬盐，向烧杯中加入 76 ml 5%氢氧化钠溶液，温热（不超过 60）使粗产物溶解7 。冷却后抽滤。在玻璃棒搅拌下将滤液慢慢倒入盛有 60 ml 15%硫酸的另一大烧杯中，浅黄色沉淀立即析出。用试纸检验溶液是否呈酸性。呈酸性后抽滤，固体用少量水洗至中性，抽干后放置晾干、而后称重。必要时再用 50%乙醇重结晶8，可得到浅黄色小针状晶体。产量：约 4g。纯对硝基苯甲酸为浅黄色单斜叶片状晶体，熔点 242。 注解：（1）本氧化反应十分激烈。采用机械搅拌和滴加硫酸的方法可使反应较平稳、安全。装置安装完
14、毕后应经教师检查无误后再加料使用。（2）滴液漏斗在使用前要检查其考克的密封性是否完好。（3）若滴加硫酸时烧瓶内有较多白色烟雾或火花出现，则应迅速减慢或暂停滴加，必要时用冷水浴冷却烧瓶。（4）反应温度过高，一部分对硝基苯甲酸会挥发，冷结于冷凝管内壁上。此时可适当关小冷凝水，让其熔融滴入。（5）观察沸腾情况时，可将搅拌器暂停片刻，当看到反应物在微微起泡则9可继续搅拌反应。若因故无法搅拌，也可以采用分批加硫酸、不断振荡烧瓶的方法进行实验。（6）也可将反应混合物在玻棒搅拌下倒入水中。但由于反应物较干粘而难以倒净，反之加入水时可以充分利用搅拌器。（7）反应式为：Cr 2(SO4)3+6NaOH 2Cr(
15、OH)3+3Na2SO4 而 Cr(OH)3 是两性物质，在温度较高时又会溶于碱中：2Cr(OH)3+NaOH NaCrO2+2H2O,故加热溶解时温度须在 60 度以下。（8）本产品也可用升华法精制。（二）对氨基苯甲酸的制备 COHNH2Sn/HClNO2COH .ClNH3.2ONH2CONH4CH3OHCOHNH2药品：对硝基苯甲酸 4g (0.02mol)锡粉 9g (0.08mol)浓盐酸 23.8g 20ml (0.25mol)浓氨水、冰乙酸实验所需时间：23h步骤：在 100ml 圆底烧瓶中放置 4g 对硝基苯甲酸，9g 锡粉和 20ml 浓盐酸，装上回流冷凝管，小火加热至还原反应发生，移去热源，不断振荡烧瓶，必要时可再微热片刻以保持正常反应。约 2030 分钟后，大部
