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1、药物分析 第四章 药物定量分析 与分析方法验证 姚美村 中山大学药学院 2 目的和要求 1、掌握不同结构药物的稳定性规律 2、掌握色谱系统适用性试验的内容 3、熟悉氧瓶燃烧法的实验过程 4、了解定量分析样品的前处理方法的进展及在药物分析中的应用 3 第一节 定量分析样品的前处理方法 1、概述 2、不经有机破坏的分析方法 3、经有机破坏的分析方法 13302209526, 一、概述 药物的定量分析，需要根据 分析方法的特点 、药物的结构与性质，以及药物制剂的处方组成， 采用合适的方法对样品进行处理 ，以 满足所选择的分析方法对样品的要求 。 有些药物可以用相对较简单的方法处理，如化学药单体等；
2、对于药物制剂来说，需要考虑处方中其他组分的干扰（在处理样品过程中除掉干扰，不同于色谱法的分离分析 ） 13302209526, 一、概述（续 1） 本节主要介绍含金属和卤素、硫、磷、硒等特殊元素的药物分析时的前处理过程。 这些药物的处理方法需 根据它们在分子中结合的牢固程度不同 而有所选择。 含卤素药物结合牢固与否有三种情况： 13302209526, 一、概述（续 2） 7 一、概述（续 3） （ 1）与苯环直接相连，卤原子和苯环形成强共轭结构，电子云密度重新分布，此时卤原子结合牢固，不易脱离；需要破坏后才可分析。 （ 2）与脂肪链相连，结合不牢固；根据情况选择。 （ 3）与苄基相连，相当于
3、活泼取代氢的位置，卤原子易脱掉，结合最不牢固，易处理。 8 一、概述（续 4） 含金属药物前处理有两种情况： （ 1）金属原子不直接与碳原子相连 ，通常为有机酸或者酚的 金属配合物 ，即含金属的有机药物， 结合不牢固，很容易在水溶液中离解成金属离子 ；如果 有机结构部分不干扰分析，可在溶液中直接进行金属的鉴别和含量测定 。 9 葡萄糖酸钙 10 一、概述（续 5） （ 2） 金属原子直接与碳原子以共价键连接，结合状态比较牢固，即有机金属药物 。该类药物在溶液中 一般不能解离成离子状态。 此时，可以根据金属共价键的牢固程度， 经处理后转变为可分析的离子状态 ，然后进行相应分析。 11 一、概述（
4、续 6） 因此，对于含金属或卤素等的药物， 需要根据药物与他们结合的牢固程度，预先进行适当处理。 处理方法： （ 1） 不经有机破坏 的方法， 适用于与苄基相连的卤素及金属有机药物 等； （ 2） 需要有机破坏 的方法， 适用于与苯环直接相连和有机金属药物 等。 12 二、不经有机破坏的分析方法 本类方法不对药物分子中的有机结构部分进行完全破坏，仅选用适当的溶剂溶解样品，使得待测元素离子电离，或经简单的回流处理使得有机结合的待测元素离解而转化成无机盐类后测定 。 本类方法适用于 含金属有机药物或结合不牢固的含卤素药物的样品前处理 。 13 二、不经有机破坏分析方法（续 1） （一）直接测定法
5、凡金属原子不直接与碳原子相连的有机药物或者某些虽然相连但结合非常不牢固的有机金属药物， 在水溶液中都可以直接电离为离子状态，可以直接测定分析。 可以应用的有配位滴定法和 氧化还原滴定法 。 14 【 含量测定 】 取本品 约 密称定， 加稀硫酸 15加热溶解后 ，放冷， 加新沸过的冷水50 滴，立即 用硫酸铈滴定液 ()滴定 ，并将 滴定的结果用空白试验校正 。 每 1)4 例： 15 二、不经有机破坏的分析方法（续 2） （二）经水解后测定法 分为两种： 碱水解后测定和酸水解后测定 1、碱水解后测定 ；适用于 含卤素有机药物中卤原子结合不牢固的药物 ，如卤素和脂肪碳链相连者。 方法 :将药物
6、在适当溶剂中 溶解后， 加氢氧化钠溶液后 加热回流使其转变成无机形 式的离子后分析。 16 二、不经有机破坏的分析方法（续 3） 2、酸水解后测定法 将含金属的有机药物与适当的矿酸（如盐酸、硫酸等） 共沸 ， 将不溶性金属盐类水解置换成可溶性盐 ，然后选用配位滴定法或剩余酸碱滴定法测定。 注意与前边仅加热溶解的方法不同。 17 二、不经有机破坏的分析方法（续 4） （三）经还原分解后测定法 卤素中的 碘若结合在芳环上面 ，由于 形成共价键，须在碱性溶液中加还原剂 （如锌粉） 回流，使得碳碘键断裂，形成无机碘后测定 。 泛影酸 、胆影酸、 碘番酸 、胆影葡胺、泛影葡胺、碘他垃酸等，都可以用此法测
7、定分析。 18 【 含量测定 】 取本品 约 密称定， 加氢氧化钠试液 30g， 加热回流 30分钟，放冷 ，冷凝管用水少量洗涤， 滤过 ，烧瓶与滤器用水洗涤 3 次，每次 15合并滤液与洗液， 加冰醋酸 5曙红钠指示液 5 滴， 用硝酸银滴定液 ()滴定。每 1)相当于 11 19 酸性还原后测定法：与碱性法原理类似（ 20 三、经有机破坏的分析方法 当含金属等药物中的 待测元素与碳原子结合牢固者 ，在用 水解或者氧化还原等方法难以奏效的情况下， 需要有机破坏方法 ，使有机结合状态的待测原子 转变为可测定的无机离子 ，然后再用 适当的方法分析 。 经有机破坏的方法一般有： 湿法破坏、干法破坏
8、 。 21 三、经有机破坏的分析方法（续 1） （一）湿法破坏 本法适用于 含氮有机合成药物的前处理 ，在 生物制品分析中用于氮（包括蛋白质）、磷、硫及氯化钠测定法 的前处理。另外，此法还可用于 生物样品中金属元素测定时生物基质的去除 本法 主要使用硫酸作为分解剂 （消解或消化），常加入 氧化剂 （如硝酸、高氯酸、过氧化氢等） 作为辅助分解剂 。 根据分解剂组合形式的不同，本法可分为若干种方法 。 22 三、经有机破坏的分析方法（续 2） 简单介绍以硫酸 凯氏定氮法 的原理。 原理： 含氮药物与硫酸在凯氏烧瓶中共热，药物分子中有机结构被氧化分解成二氧化碳和水，有机结合的氮则被转化成无机氨，并与
9、过量的硫酸结合成硫酸铵和硫酸氢铵，经氢氧化钾碱化后释放出氨气，并随水蒸气馏出，用硼酸溶液或定量的酸滴定液吸收后，再用酸或碱滴定液滴定。 23 24 半定量法装置示意图 25 三、经有机破坏的分析方法（续 3） 适用范围： 凯氏定氮法主要应用于测定含有 氨基或酰胺结构的药物含量 。对于以偶氮或阱等结构存在的药物，因在消解过程中易产生氮气而造成损失，可以先用金属锌粉还原后再处理。对于杂环氮和含量较高的，也要经过适当处理后再进行测定。 26 （二）干法破坏 本法主要适用于 含卤素、硫、磷等有机药物分析的前处理 ，也可用于某些药物中 硒及砷盐 的检查。可分为 高温炽灼法 和 氧瓶燃烧法 。 1、高温炽
10、灼法 是将含待测元素的有机药物经高温炽灼灰化，使有机药物分解而 待测元素转化为无机元素或可溶性无机盐 ，然后进行分析。 27 （二）干法破坏（续 1） 本法主要适用于含 卤素药物 的鉴别，也用于含磷药物的含量测定和药物中砷盐的检查。 适用于用湿法不易完全破坏的有机物，以及某些不能用硫酸进行破坏的有机药物。 在进行砷盐的检查时，注意温度不要过高（不超过 700度），温度过高易导致砷盐挥发。 28 （二）干法破坏（续 2） 2、氧瓶燃烧法 氧瓶燃烧法 ：是将含 有待测元素的有机药物 置于 充满氧气的 密闭的 燃烧瓶中充分燃烧 ，使得待 测元素转化为不同价态的氧化物 ，被 吸收于适当的吸收液中 ，然
11、后根据待测物质的性质，选用合适的方法 进行分析。 本法适用于分析含 卤素有机药物、氮、硫和硒等药物 。 29 30 31 （二）干法破坏（续 3） 操作法 ：在燃烧瓶中加入规定的 吸收液 ，并将瓶口用水湿润；小心急速通 氧气 约 1分钟（通气口接近液面），立即用表面皿覆盖瓶口，备用； 点燃 包有供试品的 滤纸包 ，迅速放入燃烧瓶中， 按紧瓶盖 ，用 少量水封闭瓶口 ，使 燃烧完毕 ， 充分振摇 ，使生成的烟雾完全吸收入吸收液中，放置 15 少量水冲洗瓶塞及铂丝 ， 合并洗液也吸收液。 然后用同法做 空白试验 。 32 （二）干法破坏（续 4） 需要注意的问题： （ 1）氧气要充足！燃烧要充分。
12、 （ 2）瓶中不得有有机溶剂残留！ （ 3）不得有润滑油等涂抹瓶口！ （ 4）水封瓶口，且用手按住瓶口！ （ 5）选择合适的吸收液（多数是水和氢氧化钠的混合液） （ 6）若瓶中出现黑色颗粒，则为燃烧不充分 33 例：碘苯酯的测定 34 例：碘苯酯的测定（续 1） 【 含量测定 】 取本品 约 20精密称定 ，照氧瓶燃烧法 （附录 C） 进行有机破坏 ，用氢氧化钠试液 2水 10 俟吸收完全后，加溴醋酸溶液 . ，用硫代硫酸钠滴定液 () 滴定，并将滴定的结果用空白试验校正。 每 1) 相当于 35 第二节 定量分析方法的特点 容量分析法 光谱分析法 色谱分析法 36 一、容量分析法 （一）容量
13、分析的特点 为经典方法 ， 滴定分析法 。是将 已知浓度的药物由 滴定管 滴加到 待测药物的溶液 中，直到所加滴定液与被测药物 反应完全为止（通过适当方法指示）， 然后 根据滴定液的浓度和消耗的体积 ，按化学计量关系计算 出被测药物的含量。 原料药分析常采用 。 37 38 一、容量分析法（续 1） 当滴定液与被测药物完全作用时，反应达到化学计量点。主要是滴定终点的确认（反应完全与否的指示）。 化学计量点与滴定终点并不一定恰好符合，二者之差称为滴定误差。 指示剂的选择和灵敏度是影响结果的原因之一，常产生滴定误差； 合适的指示剂可以使得滴定终点尽可能的接近滴定反应的化学计量点 。 39 40 一、容量分析法（续 2） 特点： 1、快速，准确（ T （ mg/ m (a/b) M 其中， a和 书上计算要看会） 42 一、容量分析法（续 4） 2、含量的计算：分 直接滴定法和间接滴定法 （ 1）直接滴定法：以滴定液的浓度和体积直接计算含量。 含量（）（ V T F） W 1
