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1、药物分析 第三章 药物的杂质检查 姚美村 中山大学药学院 2 目的和要求 1、掌握杂质的来源和纯度，杂质限量的概念与计算，一般杂质检查的原理、方法和计算等 2、了解特殊杂质检查的方法和原理 3 什么是杂质？ 任何影响药物纯度的物质都称为杂质。 药物中的杂质无治疗作用、或影响药物的稳定性和疗效、甚至对人体健康有害的物质 。 因此，必须对杂质进行检查，以保证药品质量和临床用药安全、有效，同时为生产过程的药品质量管理提供依据。 4 例 1：附图 1 5 例 1：数据 1 6 例 1：附图 2 7 例 2：数据 2 8 第一节 概述 一、药物纯度的概念和要求 二、杂质的来源和种类 三、杂质的限量 9
2、一、药物纯度的概念和要求 药物的纯度（ of 药物的纯净程度 。如果药物中杂质超过规定的限度，有可能使得药物的外观、物理常数等发生明显改变，影响药物的稳定性和疗效，甚至明显的引起毒副作用。所以，药物必须保持一定的纯度 药物的纯度检查也可称为杂质检查。但 在检查项中，除杂质检查外，往往还有对某种制剂项下的相关检查，作为该种剂型必须的要求。 10 一、药物纯度的概念和要求（续 1） 对药物的纯度要求不是一成不变的 ，相对来说，现在药物的研究越来越要求明确和了解药物杂质的种类和结构，以及这些杂质是否存在某种活性或者一定的毒性等。 国内在一类新药方面的研究较少，相对于杂质的研究也较少。 仿制药中往往不
3、需要对额外的杂质进行分析和检验。 11 一、药物纯度的概念和要求（续 2） 杂质在药物中是很难避免的 ，若做到 “ 眼里不揉沙子 ” 是很难的，需要很高成本。纯度越高，成本越大。 综合成本与疗效之间的平衡，只要这些杂质不影响主要药物的疗效，或者造成明显的副作用，可以允许部份杂质存在。 说到杂质，常指化学药物。 那么中药有无杂质？（看看药典中相关药物） 12 一、药物纯度的概念和要求（续 3） 化学试剂的纯度与临床用药的纯度不能相互混淆。 化学试剂不考虑杂质的生理作用和毒副作用，只是从可能引起的化学变化对使用的影响来限定。 药物纯度主要是从用药安全、有效和对药物稳定性的影响考虑。化学试剂不能用来
4、代替药品使用。 13 二、杂质的种类和来源 杂质的来源 杂质的来源主要有两个： 生产过程（ 贮藏过程（ 。 （一）生产过程中引入的杂质 在合成药的生产过程中， 未反应完全的原料、反应的中间体和副产物， 在精制时未能完全除去，就成为产品中的杂质。 14 （一）生产过程中引入的杂质 在植物原料中提取分离药物时，由于植 物中常含有与药物结构、性质相近的物质 ，很难完全分离除去，从而引入产品中形成杂质。 药物在制剂过程中，也可能产生新的杂质。如肾上腺素在制剂过程中，可能产生杂质肾上腺素磺酸。 在药物的生产过程中，有些试剂、溶剂若不能完全除去，也会引入有关杂质。 提取或纯化后残留溶剂也是杂质的一部分 。
5、 15 （一）生产过程中引入杂质（续 1） 某些顺反异构体的存在也有可能是杂质。 因此对于纯的单体化合物的研究近年来也是热点。不同的晶形也可能导致副作用的产生。 此外，在生产中所用的金属器皿、装置以及其他不耐酸、碱的金属工具， 都有可能使得产品中引入砷盐， 以及 铅 、铁、铜、锌等杂质。 16 （二）贮藏过程引入的杂质 贮藏过程 ： 因保管、包装不善或贮藏时间过长 ，在外界条件如 温度、湿度 、异构化、晶型、 日光、空气 等的变化或因微生物的作用，使得药物发生水解、氧化、分解、异构化、聚合和潮解等等，产生了有关杂质。 因此，实行 17 （三）杂质的种类 杂质的种类 ： 分为 一般杂质和特殊杂质
6、 。 一般杂质是指在自然界中分布较广泛，在多种药物的生产和贮藏过程中容易引入的杂质 ，如酸、碱、水分、 氯化物、硫酸盐、重金属、砷盐 等； 特殊杂质是特定药物生产和贮藏过程中产生的杂质，某一类药物的特殊杂质有可能相似。 18 （三）杂质的种类（续 1） 按理化性质分，杂质还可分为无机杂质、有机杂质和残留杂质等。 无机杂质为各种无机盐 ，如氯化物、硫酸盐、重金属等，一般是已知或确定的。有些无机杂质直接影响药品的稳定性，并反映生产工艺本身的情况，所以了解无机杂质的情况对于评价工艺有重要意义。 此外还可以分为 信号杂质和有害杂质 。 前者无损健康，但可反映出药物的纯度水平，杂质过多，表明药物的纯度差
7、；后者则要严格控制 。 19 （三）杂质的种类（续 2） 药典中各药物品种项下规定的杂质检查项目，是指该药品按既定生产工艺和正常贮藏过程中可能产生并需控制的杂质。 药典中未规定检查的杂质，在正常生产和贮藏过程中不可能引入，或虽可引入但杂质含量甚微或临床限量允许较宽，对人体无不良影响，也不影响药品质量。 凡药典中未规定检查的杂质，一般不需要检查。 改变工艺或原料有可能会引入新的杂质。 20 三、杂质的限量 从杂质的定义和影响来看，杂质含量应越少越好，表明药物纯度高，质量好。但完全除去杂质，将造成生产操作处理的困难， 降低产率，增加成本。 在不至于对人体有害，在不影响疗效和稳定性的前提下， 对药物
8、中可能存在的杂质允许有一定的量。 杂质所被允许的最大量称为杂质限量。 21 三、杂质的限量（续 1） 药物中杂质检查的方法一般有两种： 限量检查法（ 另一种是对杂质进行定量测定 。 药物中杂质的检查 多数采用限量检查 。 限量检查不要求测定杂质的具体含量，而只是检查其是否超过规定的限量。 限量检查方式有三种： 对照法； 灵敏度法；比较法。 22 23 三、杂质的限量（续 2） 对照法 是指取限度量的待检杂质对照品配成 对照液 ，与一定量供试品配成的 供试品溶液 ， 在相同条件下处理，比较反应结果 ，来判断供试品中所含杂质是否符合限量规定。 采用 对照法 时， 必须注意平行原则 ， 即供试品和对
9、照品应在完全相同的条件下反应 ，所加入的试剂、反应的温度、放置时间等均应相同。 中国药典 大多采用对照法检查一般杂质 。 24 25 26 例：氯化物检查法 除另有规定外 ， 取各药品项下规定量的供试品 ，加水溶解使成 25液如显碱性 , 可滴加硝酸使成中性 ),再加稀硝酸 10液如不澄清 ,应滤过；置 50加水使成约 40匀 ,即得供试溶液 。 另取 各药品项下 规定量的标准氯化钠溶液 ,置 50稀硝酸 10水使成 40匀， 即得对照溶液。 于 供试溶液与对照溶液中，分别加入硝酸银试液 水稀释使成 50匀 ,在暗处放置 5分钟 ,同置黑色背景上，从比色管上方向下观察、比较，即得 。 27 例
10、： 地西泮的检查（一般杂质） 【 检查 】 溶液的澄清度与颜色 取本品 乙醇 20摇使溶解，溶液应澄清无色； 如显色，与黄色 1 号标准比色液 （附录 比较，不得更深 。 氯化物 取本品 水 50摇 10分钟，滤过，分取滤液 25依法检查（附录 A）与标准氯化钠溶液 成的对照液比较，不得更浓 () 。 28 三、杂质的限量（续 3） 灵敏度法是指在供试品溶液中加入一定量的试剂，在一定反应条件下，不得有正反应出现，以此来判断供试品中所含杂质是否符合限量规定。该法不需要杂质对照品对比。 比较法是指取一定量的供试品依法检查，测定特定待检杂质的参数（如吸光度）与规定的限量比较，不得更大。 29 三、杂
11、质的限量（续 4） 杂质的限量也随杂质的种类不同而不同。 对于砷和重金属等毒性极大的物质要求存在的量极小，常不超过百万分之五十。 计算公式： 杂质限量杂质最大允许量供试品量 100， 因此可以推算一定量样品中的杂质是否超量。该公式也可演化为如下：杂质限量（标准溶液浓度标准溶液体积）供试品量100 30 三、杂质的限量（续 5） 谷氨酸钠中重金属的检查 取谷氨酸钠样品 水 23醋酸缓冲盐（ 2法检查，与标准铅溶液 10ug/呈颜色相比较，不得更深，重金属限量为百万分之十。求取标准铅溶液多少 31 三、杂质的限量（续 6） 按照公式，应为： 杂质限量（标准溶液浓度标准溶液体积）供试品量 100 1
12、0 10 V） /103 V 10 10103 其余几题自己计算 32 第二节 一般杂质的检查方法 在多种药物的生产和贮藏过程中 容易引进一般杂质 ，主要包括酸、碱、水分、 氯化物、硫酸盐 、铁盐、 重金属、砷盐 等。 一般杂质的检查方法在药典附录中均有规定和收录，在药典正文中直接引用。 33 一、氯化物的检查方法 氯化物广泛存在于自然界中， 在药品的原料药或者生产过程中极易被引入 。 微量的氯化物存在时，对人体无害 （每天的盐分更多），但它的量可以 反映出药物的纯净程度 ，以 及生产过程是否正常 ，常作为 信号杂质 看待。因此，氯化物在很多药物中需要检查。 34 一、氯化物的检查方法（续 1
13、） 原理： 药物中微量的氯化物在 硝酸酸性溶液 中与 硝酸银试液 作用，生成不溶的 氯化银白色浑浊液 ，与一定量 标准氯化钠溶液 在 相同条件下生成的氯化银浑浊液 比较 ，以判定供试品中氯化物是否符合限量规定。 注意：生成的氯化银白色浑浊，往往生不成沉淀（量少），书上的反应式不合适。 35 一、氯化物的检查方法（续 2） 方法 ： 除另有规定外，取各药品项下规定量 的供试品，加水溶解使成 25液如显碱性 ,可滴加硝酸使成中性 ),再 加稀硝酸 10溶液如不澄清 ,应滤过；置 50加水使成约 40匀 ,即得供试溶液。 36 一、氯化物的检查方法（续 3） 另取各药品项下规定量的 标准氯化钠溶液 ,置50 稀硝酸 10水使成 40匀 ，即得对照溶液。 于供试溶液与对照溶液中，分别加入硝酸银试液 水稀释使成 50匀 ,在暗处放置 5分钟 ,同置黑色背景上，从比色管上方向下观察、比较，即得。 37 例：氯化物的检查 牛磺酸 ： 取本品 水溶解使成 1005法检查（附录 ），与 标准氯化钠溶液 不得更浓 ()。 甘油 ： 取本品 法检查（附录 A），与标准氯化钠溶液 成的对照液比较， 不得更浓 （ 。 谷氨酸 ： 取本品 依法检查（附录 A），与 标准氯化钠溶液 成的对照液比较， 不得更浓 （ 。 38 一、氯化物的检查方法（
