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1、4Vol. 3 No. / Jan. 2009深部脑刺激技术对神经精神疾病的治疗与未来展望刘楠 屠洁 张奕 王立平摘 要 随着社会老龄化和日渐加深的心理压力等因素的影响，世界范围内包括帕金森病、肌张力失常、强迫症、抑郁症、癫痫等神经精神疾病患者的数量急剧增加，目前全球患者已逾五亿六千万。深部脑刺激技术(Deep BrainStimulation，DBS)已广泛成为治疗这些疾病的重要方法。DBS作用机制尚不明了，但其具有微损伤、可回复和可调节的优点，因此成为一项可靠有效的神经外科手术方法，并具有一定的发展前景。同时目前尚有其他几种治疗方法已经实施或者亟待发展，如迷走神经刺激(Vagus Nerv
2、eStimulation，VNS)、电休克治疗(Electroconvulsive Therapy，ECT)、经颅磁刺激(TranscranialMagneticStimulation，TMS)和光感基因神经调控技术(Optogenetics)。关键词 DBS；帕金森病；抑郁症；经颅磁刺激；光感基因神经调控技术1 引言1.1DBS发展史人类立体定向技术在上个世纪40年代就发展起来了，之后X射线断层摄影术和核磁共振摄影术(Magnetic ResonanceImaging，MRI)被应用到外科手术中来,使人们可以更精确地找到神经精神疾病在大脑中的病灶点。到50和60年代，脑切除立体定向技术手术被
3、普遍用于治疗帕金森病(ParkinsonDisease，PD)和震颤22，但是这种通过切除或者损毁病灶点来达到治疗目的的手术方法危害性非常大，首先是手术的高风险性和不可回复性,其次是会产生严重的后遗症。后来一些高效药物如治疗PD用的左旋多巴(Levodopa)逐渐替代了损毁手术。不过，人们很快发现服用左旋多巴或者其他抗PD药物的病人会出现典型的副作用，包括运动障碍、幻觉和精神病等，它们都限制了药物的使用。到80年代末期，高频的深部脑刺激技术被首先用于治疗震颤，并得到进一步广泛认可，因为这种手术方法具有较小的损伤，并且可逆和可控。实际上早在1954年Poole就首先利用DBS刺激尾状核(Caud
4、ate)治疗一位PD患者的抑郁症。现代DBS开始于1987年，Benabid 等人第一次成功运用DBS刺激患者丘脑来长期治疗帕金森样震颤1，随后对DBS技术的研究广泛开展起来。因为其微损伤、可回复和可调节性，DBS很大程度上取代了原先的脑切除手术和药物治疗。FDA在1997年通过了DBS作为特发性震颤(Essential Tremor，ET)的治疗手段，2002年和2003年分别许可DBS可治疗PD和肌张力失常(Dystonia)。同时DBS还可能有效治疗多种其他运动和精神紊乱症，例如，慢性疼痛(ChronicPaint)、重度抑郁症(Major Depression)、强迫症(Obsessi
5、ve-CompulsiveDisorder，OCD)和妥瑞氏症(TourettesSyndrome，TS)等。1.2技术概述DBS系统一般由三部分组成：埋藏式脉冲发生器(Implanted PulseGenerator，IPG)，探头(Lead)，延长线(Extention)(见图1)。IPG其实就是一个装在钛合金的盒子里的神经刺激脉冲发生器，由电池供电，它可以向大脑靶点区域发射各种参数可调的方波刺激。刺激的基本单位是短暂且规则重复的不同电压的脉冲，这种脉冲表现为可调节的方波，脉宽即持续时间一般为60450s，振幅即电压范围约为010.5V，脉冲频率可变性较大，2250Hz2。探头由涂有绝缘材
6、料聚亚安脂的线圈连接4个铂铱合金电极构成，电极可以放置到大脑不同部位。探头通过植入皮下的延长线与埋藏在锁骨图1DBS系统图深部脑刺激技术对神经精神疾病的治疗与未来展望47下的IPG相连。刺激电极根据所要治疗疾病种类不同，其定位也有显著差异。所有三个组件均通过手术植入人体。首先可以通过核磁功能成像(functional MagneticResonanceImaging，fMRI)或者正电子断层扫描(PositronEmissionTomography，PET)确认病灶点，局部麻醉后，通过立体定向手术，在病人的颅骨上钻开约14mm的小孔，将刺激电极植入靶点区域，通过患者的反应来确定最佳位点。IPG
7、和探头的植入需要全身麻醉手术。刺激一侧的脑区来控制对侧身体的病状，根据病人的情况可以选择单侧或者双侧同时植入DBS。2 基底核-大脑皮层-丘脑-小脑环路DBS手术方法是随着人们对基底神经核和小脑环路的理解加深而不断改进的。基底核-丘脑-皮质运动环路在运动调节中发挥重要作用。皮质纤维通过纹状体进入基底核，基底核传出冲动再由内苍白球(Internal SegmentofGlobusPallidus，GPi)和黑质网状部(Substantia NigraReticularPart，SNr)投射到丘脑, 再与皮质建立联系将冲动传到大脑皮层调节机体的运动。同时大脑皮层可通过脑桥核与小脑皮层及其内部核团发
8、生联系，而后者可发出投射到丘脑和脑干脊髓(见图2)。在上述环路中有两条主要的平行通路3:一是直接通路，即纹状体-Gpi(SNr)，兴奋大部分通过单突触方式由纹状体传入到Gpi和SNr；二是间接通路，即纹状体-GPe-STN-Gpi(SNr)，信息通过多突触方式传入到Gpe，STN，最后在Gpi/SNr处终止。在这两条通路中，所有的内部或者外部投射都是抑制性的，通过GABA介导。一个例外是STN到Gpi/SNr是由谷氨酸介导的兴奋性连接。直接通路易化运动，间接通路抑制运动,两条通路的平衡对于正常运动的顺利实现是十分重要的。两条通路都受纹状体多巴胺调节，多巴胺可以兴奋直接通路抑制间接通路，从而实现
9、两条通路的平衡。3 DBS的可能机制D B S 治 疗 中 常 采 用 高 频 电 刺 激 ( H i g h FrequencyStimulation，HFS)，即频率为100Hz或高于100Hz 。由于HFS 可以引起与损毁术类似的效应，因此很多研究者认为DBS抑制神经元的活动，减少了来自刺激部位的输出6。DBS 的抑制学说主要包含两种解释机制:(1)DBS对所刺激的核团产生了功能性损毁效应；(2)DBS抑制了复杂神经结构网络。该学说同时提出了以下假设：去极化阻抑(Depolarization Blockade)。即刺激改变了电压门控通道的活性而阻滞了刺激电极周围的神经信号输出7,8；突触
10、抑制(Synaptic Inhibition)。刺激通过作用于与刺激电极周围神经元有突触联系的轴突终末，间接调节神经信号的输出；突触阻抑(SynapticDepression)。高频刺激使得神经递质耗竭，阻碍突触信息传递，从而影响了电极周围的神经图2 解剖学的皮层-皮层下神经回路4,5。实线箭头表示兴奋性(谷氨酸能，glutamatergic)连接；虚线箭头表示抑制性(伽马氨基丁酸能，GABA-ergic)连接。虚线框里显示基底核通路。主运动区(Primary MotorCortex，M1)；前运动皮质腹侧(Ventral PremotorCortex，PMv)；前运动皮质背侧(Dorsal
11、RremotorCortex，PMd)；辅助运动区(SupplementaryMotorArea，SMA)；扣带回运动区喙部(RostralPortionofCingulateMotorArea，CMAr)；扣带回运动区背部(Dorsal PortionofCingulateMotorAreaCMAd，)；扣带回运动区腹部(Ventral PortionofCingulateMotorCMAv)；丘脑中间核(CentromedianNucleusofThalamus，CM)；束旁核(ParafascicularNucleus，Pf)；丘脑小细胞部腹前核(Ventral AnteriorNucl
12、eusofThalamusParsParvocellularis，VApc)；丘脑口部腹外侧核(Ventrolateral NucleusofThalamusParsoralis，VLo)； 丘脑内侧部腹外侧核(VentrolateralNucleusofThalamusParsmedialis，VLm)；丘脑尾部腹外侧核(Ventrolateral NucleusofThalamusRostralParscaudalis，VLcr)；丘脑腹中核(VentrointermedialNucleusoftheThalamus，Vim)；黑质致密部(SubstantiaNigraParscompac
13、ta，SNc)；黑质网状部(Substantia NigraParsreticulate，SNr)；外苍白球(ExternalSegmentoftheGlobusPallidus，GPe)；内苍白球(Internal SegmentoftheGlobusPallidus，GPi)；丘脑底核(Subthalamic Nucleus，STN)；脑桥脚核(Pedunculopontine Nucleus，PPN)；脑桥核(PontineNuclei，PN)；深部小脑核(Deep CerebellarNuclei，DCN)。4Vol. 3 No. / Jan. 2009信号输出9；刺激改变了病理性神经
14、网络功能。4DBS对运动障碍疾病的治疗用DBS治疗运动障碍缘于这些疾病至少都在基底核-丘脑-皮层运动通路上出现了机能失调。运动环路起源于大脑的中央前或后区域包括壳区，还有苍白球的中部和外侧部的运动部分(GPe/GPi)，丘脑底核(STN)，黑质网状部(SNr)，GPi和SNr是基底节的输出核团，投射至丘脑的腹前和腹外侧，最后与大脑皮层的运动区发生联系。4.1帕金森病(ParkinsonsDisease，PD)随着社会人口的老龄化，PD日趋成为威胁人类健康、严重影响中老年人生活的常见疾病。PD是由中枢神经系统功能退化引起的，它会损害患者的运动机能，语言和其他能力，导致肌肉僵硬、震颤、运动徐缓，甚
15、至丧失运动能力。病变部位主要发生在黑质、纹状体、苍白球等基底节区。在PD患者中纹状体多巴胺神经元变性使STN 异常兴奋，GPi、SNr输出增多导致丘脑皮层通路过度抑制，从而引起PD的一系列临床表现。在发病过程中，STN兴奋性增高，在基底节输出增多中起了至关重要的作用，这就是PD的发病基础也是临床上丘脑底核毁损术和高频电刺激术治疗PD的病理生理基础。早期PD对药物如左旋多巴较敏感，但随着病情进展，药物疗效逐渐减退，并可出现严重不良反应，如异动、剂末现象、开关现象，即使充分调整药物仍不能得到理想改善。DBS的出现给PD患者带来了希望。用于DBS治疗PD的靶点主要有三个：STN、Vim、GPi。国内
16、外神经医师大多选用STN10-12。因为STN刺激对各种症状(震颤、强直、姿势不稳、运动迟缓)以及左旋多巴诱发的异动都有良好的疗效。STN比GPi的DBS更省电，STN-DBS术后可显著减少抗帕金森病的药物剂量，而GPi-DBS术后患者所需抗帕金森病药物的剂量通常需维持在术前的水平。刺激参数的选择对保证DBS的疗效十分重要。以下参数是可以进行变更的：刺激电压、脉宽、频率和刺激模式。在对刺激参数进行调整时，调整刺激电压是首选的措施，要获得良好的疗效，通常需要提高电压。一般有效的电压在1V以上，但提高电压在改善疗效同时也缩短电池的寿命。通常的刺激参数为，电压3V，脉宽60s90s，频率150180Hz10。
