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1、1N_取代苄基氟哌啶醇氯化物的合成及其扩张冠状动脉活性的研究作者：何小英,王锦芝, 郑锦鸿 【关键词】 N_取代苄基氟哌啶醇氯化物；冠状动脉螺旋条；构效关系摘要目的: 合成 N_取代苄基氟哌啶醇氯化物并研究其对猪冠状动脉的作用。方法:以氟哌啶醇为原料，分别与取代氯苄化合物回流下反应得到 N_取代苄基氟哌啶醇氯化物。采用生物检定法研究目的化合物对 KCl 致猪冠状动脉收缩曲线的影响。结果:合成了 7 个新化合物(F1 F7) ，生物活性实验表明：所有目的化合物均可使 KCl致猪冠脉收缩曲线压低。其中 F7 表现出强的扩张冠脉的活性。结论:N_取代苄基氟哌啶醇季铵盐衍生物的扩血管活性与化学结构有着
2、密切的关系，分子中哌啶环苄基苯环上取代基的不同和取代位置直接影响化合物的扩血管活性。关键词N_取代苄基氟哌啶醇氯化物；冠状动脉螺旋条；构效关系Abstract Objective: To study the synthesis of 2N_substituted benzyl haloperidol chlorides and coronary arterial relaxation. Methods: Haloperidol was reacted with different substituted benzyl chlorides in reflux condition to synth
3、esis the title compounds(F1F7). The biological activities of these compounds were tested by bioassay of isolated porcine coronary arterial strips. Result: Seven N_substituted benzyl haloperidol chlorides were synthesized. The title compounds inhibited partially the KCl_induced contractions on porcin
4、e spiral strips. F7 indicated stronger and potential effect. Conclusion: Preliminary structure_activity relationship shows that the electrical property and site of substitute on benzyl are probably the important factors affecting vasodilative activity.Key WordsN_substituted benzyl haloperidol; coron
5、ary arterial strips; structure_activity relationship氟哌啶醇（hal）为经典丁酰苯类抗精神病药物。 hal 对动物冠状动脉收缩有调节作用，但因严重的锥体外系反应，妨碍其作为心血管药物使用1 3 。作者利用 Hal 的哌啶环基团，合成了 7个 N_取代苄基氟哌啶醇氯化物，并以生物检定法观察目的化合物对KCl 致猪冠状动脉收缩曲线的影响。31 材料与方法11 动物标本新鲜猪心由汕头市第一肉联厂提供。12 仪器与试剂XT4 型显微熔点测定仪( 北京科仪电光仪器厂, 中国，温度计未校正)；FTIR Impact 410 型红外光谱仪(Nicolet
6、公司，美国，KBr 压片) ；AV_300 型核磁共振仪 (Bruker 公司，德国，TMS 为内标)； FTMS_2000 型质谱仪(Nicolet 公司，美国) ；Erba1106 型元素分析仪(Carlo 公司，意大利)；BJ_420 生物机能实验系统(成都泰盟科技有限公司，中国)；JZ_101 型张力换能器(北京三友卓越科技有限公司，中国)。Hal(上海第十五制药厂，中国 )；取代氯化苄(Sigma_Aldrich 公司，美国) ；聚乙二醇 400(PEG 400，上海化学试剂公司，中国，化学纯)；Krebs 液（广州化学试剂厂，中国，NaCl 69g/L，KCl 035g/L，CaC
7、l2 028g/L，NaHCO3 21g/L，MgSO47H2O 029g/L，KH2PO4 0162g/L，葡萄糖 20，pH 74） ；其它试剂均为市售分析纯。13 方法4131 N_取代苄基氟哌啶醇氯化物(F1F7)的合成Hal(10g)溶于氯苄或取代氯苄 (10mL)中，加热至 8090 ，反应 24h。反应结束后将反应液冷却至室温，抽滤得白色粉末粗品。乙醇_乙醚重结晶，得 N_取代苄基氟哌啶醇氯化物纯品(图 1)。132 冠状动脉条生物活性检定标本制作：将猪心快速置于Krebs 液内，仔细分离猪冠状动脉右支起始段，将周围结缔组织剥离干净，取第一分支处后一段。将螺旋肌条(5mm15mm
8、)两端扎线悬挂于盛有 Krebs 液5mL ，(3705) 的恒温浴槽中，连续通入混合氧(体积分数 95% O2+体积分数 5% CO2)。施加 2g 前负荷，稳定期间每隔 15min 更换一次新鲜 Krebs 液。实验中张力变化观测值由张力换能器记录于 BL_420 型生物机能实验系统。连续2 次收缩曲线幅度变化小于 10者为可用标本。生物活性检定：给予 40mmol/L KCl 并描记收缩曲线，达最大效应时再给予20mol/L 目的化合物，观察目的化合物分别对 KCl 致猪冠脉螺旋条收缩作用的影响。每完成 1 次实验后冲洗 4 次，稳定 2h 再进行实验。14 统计学处理5实验数据用s 表
9、示，数据处理采用 SPSS 100 统计软件进行单因素方差分析。表 2 N_取代苄基氟哌啶醇氯化物(F1F7)的波谱数据（略）2 结果21 合成的 7 个目的化合物的结构和物理常数见表1。IR、MS、1HNMR 及元素分析数据见表 2。表 1 N_取代苄基氟哌啶醇氯化物(F1F7)的物理常数（略）22 所有目的化合物均可使 KCl 所致猪冠状动脉条的收缩曲线压低，即 F1F7 表现为不同程度的抑制血管收缩活性，其中F4 和 F7 的扩冠活性较强(表 3，图 2)。表 3 目的化合物拮抗 KCl所致冠状动脉条的收缩抑制率（略）3 讨论Hal 有扩冠作用4 ，用其上的哌啶基团，可合成一系列Hal
10、季铵盐衍生物。季铵盐类的高极性使其脂溶性较小，难以通过血脑屏障，避免了中枢反应，同时保留甚至提高其扩张血管的活性5,6 。其对 KCl 所致离体豚鼠冠脉流量减少的拮抗作用比 Hal 略强，此类化合物的扩冠机制初步断定是通过阻断细胞膜钙通道而影6响冠状动脉血管的收缩7,8 。我们设计合成了 7 个 N_取代苄基氟哌啶醇氯化物(F1F7)，以考察此类化合物哌啶环 N 原子上苄基苯环上取代基的电性效应及取代位置对活性的影响。经初步研究其构效关系结果提示，所有目的化合物均不同程度地表现出扩张冠状动脉的活性；对于苄基苯环上相同取代基不同位置的取代，间位取代优于邻位和对位取代，且间位甲基取代者 F7 优于
11、间位氯取代者 F4。此类化合物在整体动物的药理活性表现有待进一步研究，为 N_取代苄基氟哌啶醇氯化物的结构优化和构效关系提供有利依据。参考文献：1石刚刚，魏东升，许绍芬. 阿片受体激动剂对猪冠状动脉肌条作用的研究J.生理学报，1994，46(2)：176-180.2石刚刚，马希贤，陈锦香等. 氟哌啶醇对猪冠状动脉螺旋条作用的研究J.中国药学杂志，1996，31(3)：142-144.3石刚刚，郑锦鸿，陈少刚. 氟哌啶醇治疗不稳定型心绞痛 5 例分析J.汕头大学医学院学报，1997，10(2) ：33-34.74石刚刚，郑锦鸿，李长潮等. 氟哌啶醇化学衍生物对冠状动脉作用的研究J.中国病理生理杂
12、志，1998，14(6)：641-643.5郑锦鸿，石刚刚，盘鹰等. 氟哌啶醇季铵盐衍生物的合成及其对冠状动脉的作用J.汕头大学医学院学报，2002，15(1)：11-13.6ZHENG Jin_hong, SHI Gang_gang, Pan Ying et al. Preparation of Quaternary Ammonium Salt Derivatives of Haloperidol and Their Activities on Coronary ArteryJ, Journal of China Pharmaceutical University, 2003, 34(6): 487-490.7韦日升，石刚刚. 氟哌啶醇季铵盐衍生物对猪冠状动脉螺旋条作用机制的探讨J.中国新药杂志，2000，9(11)：761-763.8郑锦鸿，石刚刚，盘鹰.N_烷基氟哌啶醇季铵盐的合成及对细胞钙离子的影响J.广东药学院学报，2004，20(3)：209-211.8
