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1、1ApoE 基因多态性与疾病关系研究进展【关键词】 载脂蛋白 E；基因多态性；血浆；冠状动脉疾病；高脂血症；脑栓塞载脂蛋白 E(apolipoprotein E,ApoE)是血浆中重要的载脂蛋白之一。ApoE 主要在肝脏合成、分泌和代谢，参与脂质的运输、储存及排泄，有修复组织、抑制血小板聚集、免疫调节等作用。近年来研究发现，ApoE 基因多态性与冠心病(coronary heart disease,CHD)、高脂血症、脑梗塞、Alzheimer 病(AD)和慢性乙型肝炎等疾病有着密切的关系。现就近年来国内外专家学者对 ApoE与疾病关系的研究进展综述如下：1 ApoE 基因多态性及生化基础人
2、ApoE 的基因位于第 19 号染色体长臂 13 区 2 带（19q132 ）上，基因全长为 3.7kb，含有 4 个外显子和 3 个内含子，其 cDNA 长为 1.163kb。ApoE 蛋白前体由 317 个氨基酸组成，含有 18 个氨基酸信号肽，成熟的 ApoE 蛋白由 299 个氨基酸组成。ApoE 基因有三个等位基因，即 E2，E3 和 E4，共构成 6 种不同的基因型：3 种纯合型（ E2/E2、E3/E3、E4/E4）和三种杂合型2（E3/E4、 E2/E3、E2/E4） 。其基因频率因不同的种族和地区存在差异，在一般人群中，E2 约占 8%，E3 约占 78%，E4 占 14%。
3、由于编码 ApoE 肽链上第 112 位和 158 位氨基酸相对应核苷酸的差异，三种不同的等位基因转录、翻译成三种不同的蛋白异构体。即ApoE3 肽链的第 112 和 158 位上的氨基酸分别为半胱氨酸(Cys) 和精氨酸（Arg） ，而 ApoE2 是在第 158 位上的 Arg 被 Cys 取代，ApoE4 则在第 112 位上的 Cys 被 Arg 所取代。ApoE 存在于多种脂蛋白颗粒中，是正常人血浆脂蛋白中重要的成分。ApoE 在参与脂质的转运、储存、利用及排泄中发挥重要作用，作为乳糜微粒(CM)、极低密度脂蛋白(VLDL)、高密度脂蛋白(HDL) 的重要组分，有利于这些脂蛋白(LP
4、)的结构稳定。与高脂血症、动脉粥样变(AS)及 CHD 等密切相关。摄取的脂质在细胞内代谢和分布过程中，ApoE 对其有重要调节作用，从而对细胞内脂质过氧化产生影响。ApoE 通过与低密度脂蛋白受体（LDLR）和肝 ApoE 受体结合，促进 CM、低密度脂蛋白(LDL)、VLDL 的降解，且有转运和调节脂类代谢的作用，特别是与机体总胆固醇（TC）的代谢密切相关。在神经系统中，ApoE 参与胆固醇及磷脂的动员和再分布，调节脂质代谢、维持胆固醇平衡，同时也参与神经系统发育和损伤后的修复过程。2 ApoE 基因多态性与疾病的关系32.1 ApoE 基因多态性与 CHD 的关系 ApoE 自 20 世
5、纪 70年代被发现以来，不断被人们研究和认识。Van Bockxmeer1的研究结果表明，ApoE 基因是 CHD 风险因子，但Stengard2持否定观点。而国内也有学者3实验结果表明，不论男性或女性 ApoE 携带者患 CHD 的危险性均上升。ApoE 与CHD 的关系不仅与统计的标本大小有关，也与其它因素有关。许多证据认为4 ，ApoE 多态性是 CHD 早期及发展过程中个体差异的主要原因。ApoE4 是脂质代谢紊乱和 CHD 的重要遗传标记。有的学者认为5 ，ApoE4 是早发性 CHD 发病的独立危险因素，Meta分析表明，ApoE4 携带者比不带 ApoE4 者患 CHD 的危险性
6、显著增加6，7 。而 E2 等位基因的作用是降低胆固醇浓度，对冠状动脉硬化的发展有防护作用，Yang SL8研究也发现冠状动脉硬化病(coronary artery disease,CAD)患者中，E2 等位基因频率显著低于对照组。由于 ApoE 在人体脂类代谢中起关健性的作用，不同的ApoE 蛋白异构体和受体结合的能力不同，因此，通过 ApoE 等位基因多态性的检测可以预测 CHD 的危险性。2.2 ApoE 基因多态性与高脂血症的关系 胆固醇以 VLDL 形式通过 ApoE 的介导可以在体内重新分布，血浆中游离的胆固醇转化为胆固醇脂需经卵磷脂胆固醇脂酰转移酶(LCAT)作用，LCAT 需要
7、经载脂蛋白 AI(ApoAI)、载脂蛋白 D(ApoD)作为辅助因子并经ApoE 活化，ApoE 必要时可代替 ApoAI 的作用。ApoE 在参与脂4质的转运、储存、利用及排泄中发挥重要作用，作为CM、VLDL、HDL 的重要组分有利于这些 LP 的结构稳定与高脂血症密切相关。摄取的脂质在细胞内代谢和分布过程中，ApoE 对其有重要调节作用，从而对细胞内脂质过氧化产生影响并主，表明由于 ApoE 含量太少，导致富含甘油三酯(TG)的脂蛋白清除障碍。ApoE 与血脂的关系密切:CM、VLDL 清除是由于 ApoE 介导完成的，当 ApoE 缺陷时导致高脂血症。ApoE2 与 LDL 受体亲和力
8、低下，因此含 ApoE2 的 VLDL 残基从血浆中清除速度慢，导致 LDL 受体上调，最终导致 LDL-C 水平下降和低胆固醇血症；而含 ApoE4 高的 VLDL 清除速度快，会导致 LDL 受体下调出现高低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)和高胆固醇血症。ApoE4 可降低 ApoE。当 ApoE 低下时，外周血胆固醇含量增加及血浆中含 TC 的 LP 清除障碍，ApoE 缺陷小鼠是典型高 TC 模型，即使是低脂饮食条件下，仍能自发 AS9 。E4 基因还可升高载脂蛋白 B(ApoB)、降低高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)，ApoB、LDL-C 是 AS 的危险因素，HDL-C 是抗 AS
9、的 LP，因此 ApoE4 是高脂血症的遗传危险因素。2.3 ApoE 基因多肽性与脑梗塞的关系 王景华等10 研究结果认为，ApoE4 为脑梗塞发病的遗传易感因子。脑梗塞组 E4 等位基因频率明显高于正常对照组(P0.05)，脑梗塞组 E2 等位基因频率低于正常对照组。目前，E2 的作用还是有争议的，一般研究认为 E2 为保护性因素，E2 基因携带者有较低的卒中发病率，但也5有研究表明其增加了患脑梗塞的危险性。ApoE4 导致脑梗塞的机理至今未明，可能与血脂代谢紊乱有关。研究发现10 ，ApoE 对血脂水平有一定的影响，在健康人群中，E2 有降低 TG 和 LDL 的作用，而 E4 有升高
10、TG 的作用；在脑梗塞患者中，E2 有升高 HDL 的作用，E4 有升高 TG 的作用。研究表明11 ，E2 和 E4 对血脂代谢的调控有拮抗作用，E2 对人类预防脑梗塞具有保护性作用，而 E4 为脑梗塞发病的危险因素，因此认为 ApoE 是通过对血脂代谢进行调控来影响脑梗塞发病的，脑梗塞是基因和环境因素复杂作用的结果。这对于进一步揭示脑梗塞的发病机制，有效预防和治疗脑梗塞具有重要的意义。2.4 ApoE 基因多态性 AD 的关系 在对 AD 的研究中发现ApoE 与嗜神经病毒、支原体等病原体的感染有关，在中枢神经系统中发现其抗原的表达与 ApoE4 的表达呈正相关，表明 ApoE4 与感染关
11、系密切。研究表明12 ，ApoE 不同的基因型与 LDLR 的亲和力不同，对脂质代谢也有不同的影响。ApoE2 亚型与 LDLR亲和力低下，E3 纯合子个体如同时伴有糖尿病、甲状腺功能低下等影响脂质代谢的疾病时，发生型高血脂症的危险性增加；ApoE4与该受体的亲和力最高，使得肝细胞内胆固醇的浓度升高，LDLR 的活性受到抑制，血流中胆固醇及 TG 水平升高，从而使携带 E4 的个体患 CHD 的危险性增加。近年来，大量的研究已经证实13 ，AD 患者脑内 ApoE 可能参与老年斑（Senile6plaques， SP）和神经原纤维缠结（Neurofibrillarytangles，NFT）的形
12、成，ApoE 与存在于 AD 老年斑中的 淀粉样蛋白（A）广泛结合。在 Saunders 等14首先报道了 ApoE 基因型和散发性 AD 之间的高度相关性之后，国内外众多的研究小组对 ApoE 基因型和 AD 之间的关系进行了进一步探讨，发现 E4 等位基因与晚发性家族性 Alzheimer 病（LOAD）和散发性 Alzheimer病（SAD）有关，其可能原因是 ApoE4 有与 A 异常结合的能力，从而影响其有效的清除，导致 A 异常积聚，提示 ApoE4 可能对老年斑的形成有促进作用而 E2 具有保护作用或至少可以延迟痴呆的发生。认为 E4 等位基因是 AD 危险因子，是 SAD 最强
13、的危险性因素。ApoE 基因分型可以早期诊断 AD，通过检测基因型，若可疑个体携带 ApoE4，对 AD 诊断的准确性可达 94%98%，在疾病的早期阶段，若个体携带 ApoE4，则给 AD 的诊断增加至少 5%10%的置信度，尤其对于不同痴呆类型的鉴别诊断。ApoE 基因型检测也有助于给 AD 患者提供关于病情、病程和转归的线索；其次，ApoE基因分型诊断可以预测将来的患病风险，如 ApoE 基因分型为E2/E2 型，则患 AD 的可能性不大；而对 E4/E4 型则应及早采取措施，推迟或防止此病的发生。此外，ApoE 基因分型检测有助于临床治疗方案的选择，以 ApoE4 为靶细胞的治疗策略将
14、会给 AD 的治疗开辟新的途径14 。2.5 ApoE 基因多态性与慢性乙型肝炎的关系 ApoE 是由肝脏合成、分泌，并在肝脏中分解代谢的。血浆中约有 2/33/4 的7ApoE 由肝脏合成，肝实质细胞是其合成的主要场所，肝枯否细胞、贮脂细胞及肝癌系 HepG2 细胞也可少量合成。合成后的 ApoE 分泌到细胞外并掺入 VLDL、CM 等富含 TG 的 LP 表面，介导这些 LP的运输与代谢。在 LP 被水解后，其残基通过 ApoE 介导与肝细胞表面的受体结合而进入肝脏代谢。在肝细胞表面存在有 LDL-R、载脂蛋白 E 受体(ApoE-R)及 LDL-R 相关蛋白受体等受体，均可与 ApoE结
15、合。肝脏还可以通过调节这些 LP 受体，以及 LP 代谢所需要的限速酶如 LCAT 等影响 ApoE 的浓度。Schiefermeier M 等15 研究发现，在不同肝病发生发展过程中血清 ApoE 发生明显变化：在急性肝炎、慢性肝炎、肝纤维化、肝癌及脂肪肝等肝病发展的不同阶段 ApoE 浓度发生明显变化。ApoE 的基因多态性与多种有肝脏病变疾病的发病有关。王启娟等16研究认为，ApoE 可通过抑制白细胞介素2(IL2)依赖的外周单核细胞和淋巴细胞的增殖分化调节免疫。IL2 活性低下，影响 T 杀伤细胞的功能，不能有效地清除细胞内存在的病毒，也不能阻止病毒复制；IL-2 下降，也影响 B 细
16、胞功能，不能产生足量的中和抗体中和病毒，还可影响自然杀伤(NK)细胞的增殖和干扰素的产生，不能限制病毒增殖扩散，使乙型肝炎病毒(HBV)持续复制难以清除。在 HBV 感染时，细胞因子组成一个复杂网络，调节体内各种炎症反应，细胞因子的单核苷酸多态性成为目前研究热点17 。因此有关 ApoE 的基因多态性与细胞因子的关8系如何影响 HBV 感染谱的问题有待深入研究。3 结语APoE 基因是目前国内外研究的热点之一，该基因和 CHD、高脂血症、脑梗塞、AD 及慢性乙型肝炎等疾病的相关性也是关注和临床研究的重点之一。目前的研究有时出现不同的结果，这可能与人群选择、疾病诊断以及种族和地区差异有关。随着 ApoE 基因研究的不断深入，ApoE 与 CHD、高脂血症、脑梗塞、AD 及慢性乙型肝炎等疾病的相关性将进一步得到阐明，相信它会在上述疾病的诊断及预防、提高人们生活质量等方面起到愈来愈大的作用。【参考文献】1 V
