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1、1颈椎后纵韧带骨化症发病机制的研究进展【关键词】 颈椎;后纵韧带骨化; 发病机制后纵韧带起自第 2 颈椎, 沿诸椎体后面抵于骶管，其分为两层, 浅层为一坚强韧带,自颅底垂直下行, 在侧方延伸达椎间孔;深层呈齿状, 锥体钩椎关节的关节囊一些纤维即始于此层1 。随着年龄增长,在众多因素作用下,后纵韧带组织中新生异位骨结构形成而逐渐发生骨化，导致椎管、椎间孔狭窄,压迫脊髓、神经根,临床上出现脊髓损害症状及神经根刺激症状,即为后纵韧带骨化症(ossification of posterior longitudinal ligament,OPLL)。OPLL 是一种病因尚未明确的病理现象，据统计，脊柱后
2、纵韧带骨化中，70%发生于颈椎，胸椎仅占15%，国内外未发现有发生于腰椎的报道。颈椎 OPLL 症是脊髓病的主要病因之一2 ，其预后差异很大，症状从一直处于无症状的稳定状态到短时间内出现四肢瘫痪3 。颈椎 OPLL 的发生有系统因素和局部因素,系统因素包括年龄、饮食、糖或钙代谢异常、激素功能障碍和基因等;局部因素包括椎间盘退变、椎体不稳和解剖位置等。国内外文献对 OPLL 的发病机制目前尚无统一认识,多数学者认为是脊柱退行性改变。本文就后纵韧带骨化发病机制的研究进展作一综述。1 糖代谢相关物质的作用2尽管颈椎 OPLL 患者一些常规实验室检查如血常规、血清蛋白、血钙磷、碱性磷酸酶、C 反应蛋白
3、、血沉和类风湿因子均可在正常范围内,但约 1/10 的病例患有隐性糖尿病。 Shingyochi 等4对 4 802 例 OPLL 患者的口服葡萄糖耐受实验发现:“肥胖与葡萄糖不耐受”是 OPLL 的危险因素。临床上也发现 OPLL 患者多数具有颈短、体形肥胖,且葡萄糖耐量实验部分轻度异常等特征5 。推测可能与葡萄糖代谢异常有关,但尚无确切依据证实。2 骨代谢相关物质的作用颈椎 OPLL 患者中非胰岛素依赖型糖尿病、甲状旁腺激素(PTH)低下症、肥胖症、胰岛素过多症和钙代谢异常等疾病的发病率较高, 人体骨代谢相关物质如激素、酶、生长因子和维生素可能与颈椎 OPLL 的发生有某种联系。Ishid
4、a 等6对人后纵韧带细胞进行体外培养，结果发现,颈椎 OPLL 患者后纵韧带非骨化区细胞中甲状旁腺激素(PTH)、前列腺素 E(PTE)、降钙素增加,碱性磷酸酶(ALP)活性加强，cAMP 合成增多, 且对 1,25二羟维生素 D1,25(OH)2 VitD3反应增强，说明后纵韧带细胞的增生和分化受到甲状旁腺激素、前列腺素 E、降钙素、碱性磷酸酶、cAMP、1,25 二羟维生素 D3 等骨相关激素的3调控。Matsui 等7使用 Sandwich 酶联免疫吸收法测定颈椎OPLL 患者的血清 I 型原骨胶原缩氨酸(PICP)和骨钙素(osteocalcin)的浓度,发现血清 I 型 PICP 和
5、骨钙素浓度显著升高,并随颈椎后纵韧带骨化的进展程度而增加。降钙素(CT)主要生物学作用是抑制骨吸收,Kawa 等8通过对 TWY 大鼠及 ICR 大鼠应用降钙素刺激研究发现，降钙素可以抑制骨吸收,同时抑制骨膜成骨活动,表明降钙素对OPLL 患者可能具有治疗作用。近年来，对各种生长因子在颈椎 OPLL 发病机制中的作用也进行了研究，颈椎 OPLL 患者中血清 VitA 结合蛋白水平较高,骨形态生成蛋白(BMP2) 、转型生长因子 (TGF)、胰岛素样生长因子 I(IGFI)在颈椎 OPLL 患者血清水平均较正常人高，可刺激骨母细胞 DNA 的合成，使前胶原蛋白合成增加,在颈椎 OPLL 患者的后
6、纵韧带细胞中选择性诱导成骨分化,上述各因子在后纵韧带细胞受体数目增多9，12，14，15 。在肢端肥大症患者中，颈椎 OPLL 的高发病率提示生长激素的作用。Ikegawa 等 9 对 OPLL 患者及对照者的血浆生长激素相关蛋白进行测量,发现 OPLL 组的血浆生长激素相关蛋白水平显著高于对照组,但两组在血浆生长激素、胰岛素样生长因子 1(IGF1)和因子 2(IGF2)上无统计学差异。生长激素相关蛋白可反映组织中生长激素受体的数量,此实验提示 OPLL 患者的生长激素受体数量较大。Morisu10研究饮食对血清性激素水平及对脊柱韧带骨化的影响，结果表明豆类等高植物蛋白饮食和高4盐饮食均可导
7、致性激素失衡和后纵韧带组织学上的改变,这些因素可能在后纵韧带骨化中起一定作用。Wada 等 11 用放射免疫法测定颈椎 OPLL 患者和对照组血清中雌激素(雌二醇 E2、雌三醇 E3)的总体水平，结果表明,颈椎 OPLL 患者血清总雌激素水平显著高于对照组, 并随韧带骨化程度的增高而增高。Inaba 等12对颈椎OPLL 患者的韧带组织中转型生长因子 (TGF)进行免疫组化分析,结果提示转型生长因子 在后纵韧带骨化中有促进作用。Yonemori 等13通过免疫组化测定发现,与对照组相比,OPLL 患者的骨形态发生蛋白受体(BMPs)和活化素受体表达明显增加, 说明骨形态发生蛋白和活化素与颈椎
8、OPLL 的发病机制有关。Goto 等14研究颈椎 OPLL 患者 IGF1 的分布表明，在颈椎 OPLL 患者后纵韧带中 IGF1 的表达占据主要地位,后纵韧带骨化过程与IGF1 有关。 Kodama 等15在研究中测定颈椎 OPLL 患者的血清维生素 A 和相关蛋白的浓度,并与正常个体相比较，发现 60 岁以上和混合型颈椎 OPLL 女性患者的血清维生素 A 相关蛋白浓度明显增高。若同时合并有先天性弥漫性骨肥大症患者,男女患者血清维生素 A 相关蛋白浓度均增高,女性患者血清维生素 A 升高，提示维生素A 可能与颈椎 OPLL 的发生有关。纤维甘露素是一种与多种细胞活性包括骨组织的生成有关的
9、糖蛋白,由内皮细胞和肝实质细胞合成分泌, 可在不同的组织中储存。Miyamoto 等 16 采用免疫浊度分析法连续测定后纵韧带骨化或黄韧带骨化患者和对照者的血浆纤维甘露素浓度,结果表明韧带骨化患者的纤维甘露素浓度明显高于对照者,5与内分泌系统异常无关。3 遗传基因、种族、地域等因素的作用颈椎 OPLL 在亚洲发病率较高, 而非洲地区、欧美国家则少见 ,黄种人发病率高,日本常见, 有明显的地域性和种族性。根据日本公共健康福利部的调查，有颈椎 OPLL 病史的家庭直系家属的发病率为23%，其他亲属间发病率为 22%，是一般人群发病率的 6 倍。Terayama 采用脊柱 X 线片对有后纵韧带骨化病
10、史的家庭的成员进行家谱分析，发现患者的双亲、同胞患有 OPLL 分别为 26.25%和28.89%，并认为这种情况和常染色体显性遗传相符合。随后Hamanishi 等17对 OPLL 患者进行家谱调查发现，有 3 个家系中同胞兄弟之间同时患有 OPLL,1 个家系父亲患有 OPLL,而女儿不患病, 另外 2 个家系父辈是表兄关系。由此 ,认为 OPLL 遗传方式应为常染色体隐性遗传。Sakou 等18研究颈椎 OPLL 人白细胞抗原(HLA)单倍体的出现频率, 发现出现双 HLA 单倍体的兄弟姐妹中 56%患有颈椎 OPLL,而出现一个 HLA 单倍体的无一人患病。目前Matsunaga 等1
11、9对此进一步研究证明，带有较多 HLA 单倍体的兄弟姐妹中本病的发病率较高，子代同胞具有 2 个相同条带 HLA单倍型和具有一个相同条带 HLA 单倍型患 OPLL 分别为 53%及 24%，无相同条带的子代同胞患 OPLL 不超过 5%，研究表明，决定人类OPLL 的遗传基因可能存在于 HLA 复合体上或靠近 HLA 复合体。6Koga 等20 研究证明 OPLL 致病基因位于靠近 HLA 复合体第 6号染色体上，Okawa 等21研究也发现 TWY 大鼠的 OPLL 表型是由于 NAPPS 基因无意义突变造成的, 这个基因编码焦磷酸酶, 从而调节软组织的钙化和骨矿物质的沉积。焦磷酸酶分解抑
12、制矿化无机焦磷酸盐,在后纵韧带处加速了骨形成而导致 OPLL。同样, 随着分子生物学技术的发展,Mumasawa 等22发现 OPLL 遗传基因靠近RXR 或 COLL A2 区域 (RXR 为视网膜 X 受体的基因,由 10 个外显子组成螺距为 612kB;COLL A2 为胶原蛋白的基因 )。Kamiya 等23用等位基因特异性聚合酶链反应法确定日本人 (46 例 OPLL患者和 273 例对照人群)的 TGF1 基因型，研究表明 T869C 基因型与颈椎后纵韧带骨化症的发生有密切关系。多因素回归分析表明，颈椎 OPLL 患者 C 等位基因出现几率显著高于对照组。因此TGF1、T869C
13、基因型可预示颈椎 OPLL 的发生，C 等位基因是后纵韧带骨化的易感因子,而且与高骨密度有关。TGF1 基因型可能对防止颈椎 OPLL 的发生起重要作用。4 动力性因素的作用动力性因素在 OPLL 的发病及发展过程中同样有重要的作用。Matsunaga 等3研究发现，后纵韧带骨化块的进展与椎间盘异常应力分布密切相关，骨化块进展通常发生在后纵韧带拉伸作用下的椎间盘变形区。在骨化形成过程中，非骨化部位出现的更显著的不稳有加重脊髓损伤的倾向。Onari 等24对 30 例有脊髓病症7状的颈椎 OPLL 患者采用前路短节段融合而不作减压治疗，并进行长期的临床和放射影像学随访研究，术后平均随访时间 14
14、.7 年，临床结果按 Okamoto 分类法评价， 16 例效果满意，8 例良好，5 例无改善，1 例恶化。据此，他们认为颈椎不稳引起的动态因素与OPLL 患者脊髓病的发病密切相关，应用不行椎管减压的单纯颈前路椎间融合术以消除动力性因素的作用，同样可以取得满意的疗效。Matsunaga 等3测量颈椎 OPLL 患者颈椎屈伸范围后发现，屈伸范围平均 34者，虽然椎管狭窄严重，却无脊髓病症状;相反，活动范围平均为 71者，虽然椎管仅轻度狭窄，却出现脊髓病症状，且症状有加重趋势，证明动力性因素对 OPLL 的发生和恶化有重要意义。5 创伤及颈椎退变因素的作用目前，创伤因素在颈椎 OPLL 发病及发展
15、过程中的作用尚存在争议。Matsunaga 等3认为，单纯创伤因素不足以解释颈椎OPLL 的发病和加重，而 Mercer 等25 认为后纵韧带的深层与椎体骨膜相附着,并具有骨膜自发成骨作用。颈椎的解剖特征使颈椎易受创伤及退变,长期劳损加速退变, 外力作用下可造成纤维环破裂和髓核突出,椎间隙狭窄, 椎间各种韧带和小关节关节囊松弛等变化。由于椎体间失稳,牵拉附着于椎体上的纤维环或周围韧带,引起骨膜下出血, 血肿渗入后纵韧带下钙化或骨化则形成 OPLL。Fujimura 等826在研究轻微创伤对颈椎 OPLL 的影响认为，单纯创伤可引起颈椎 OPLL 患者出现脊髓病，或使原有脊髓病症状加重。创伤对不
16、同类型颈椎 OPLL 患者的影响程度不同，节段型、混合型和局灶型颈椎 OPLL 患者颈椎活动范围比连续型 OPLL 患者明显增大，损伤后神经功能的加重主要与动力因素有关;连续型 OPLL 患者创伤对其神经功能影响较小，而与骨化块静态压迫直接相关。有些学者认为颈椎 OPLL 不仅是后纵韧带本身所发生的病理,有时可能是颈椎退变后增生的骨赘波及后纵韧带所致。Epstein27研究发现，脊髓、神经根受压的患者病因为进展型颈椎退变合并萌芽型后纵韧带骨化，与典型后纵韧带骨化的区别在于MRI 和 CT 上可见肥厚的后纵韧带中有节段性标点样骨化钙化灶。这种早期后纵韧带骨化常与进展型颈椎退变结合在一起，说明后纵韧带骨化可能由颈椎退变所致。总之, 颈椎 OPLL 的发病机制较为复杂 ,是系统因素和局部因素综合作用的结果。通常颈椎 OPLL 在 C2 以
