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1、1颈动脉狭窄及细胞因子与脑梗死认知关系研究作者：王栋 李晓红 赵丽姝 王敏 张媛媛【摘要 】 目的 探讨颈动脉粥样硬化(AS)斑块所致狭窄程度及血清细胞因子变化与急性脑梗死患者认知功能的关系。方法 根据颈AS 斑块所致狭窄的程度将 96 例急性脑梗死患者分为 5 组，另设40 例健康体检者为对照组。同时进行颈动脉彩超检查及简易智能精神状态检查量表(MMSE)评定，检测血清白细胞介素10 （IL10 ） 、白细胞介素1 （IL1 ） 、C 反应蛋白（CRP） 、肿瘤坏死因子（TNF ） 、基质金属蛋白酶9 （MMP9 ）的水平。结果 急性脑梗死患者 MMSE 评分除级狭窄组外，其余各组总分均低于
2、对照组（P0.05） ；与对照组相比，级、级狭窄组在注意计算、回忆能力方面有显著降低（P0.01）, 、级狭窄组在时间和地点定向力、记忆力、注意计算力、回忆、复述、阅读、书写、结构能力等 9 个方面有显著降低（ P0.05） ；与对照组相比，各组血清IL1、CRP、TNF 水平随狭窄程度加重而逐渐升高（P0.05） ，IL10 水平逐渐降低（P0.05） ，MMP9 水平与颈动脉狭窄程度无相关性；脑梗死患者 MMSE 评分与 IL1、CRP、TNF 水平呈负相关（r=-0.348，r=-0.343，r=-0.454，均 P0.01） ，与IL10 水平成呈相关（r=0.696, P0.01）
3、，与 MMP9 水平无相关性。结论 急性脑梗死患者血清 IL1、CRP、TNF 水平升高，2且与颈 AS 狭窄程度呈正相关，IL10 水平下降与狭窄程度呈负相关；急性脑梗死颈动脉狭窄患者认知功能下降。 【关键词】 颈动脉；动脉粥样硬化；细胞因子；脑梗死；认知临床发现脑梗死患者可出现不同程度的认知功能障碍，而脑梗死与颈动脉粥样硬化(AS)斑块密切相关。在脑血管病患者中 , 颈动脉斑块的超声检出率达 64%以上, 同侧相关性达 90%以上, 斑块的发展速度可以反映脑血管病是否处于高危状态1 。 Ross 等提出炎症反应在 AS 发病机制中，发挥着关键的作用2 。因此在脑梗死的诸多危险因素中，颈 A
4、S 斑块和炎性因子是不可忽略的重要组成部分。本研究旨在通过对急性脑梗死患者颈动脉彩超检查、简易智能精神状态检查量表(MMSE)评定及血清白细胞介素10 （IL10 ） 、白细胞介素1 （IL1 ） 、C 反应蛋白（CRP） 、肿瘤坏死因子（TNF ） 、基质金属蛋白酶9 （MMP9 ）检测，探讨颈动脉狭窄程度、血清细胞因子变化与脑梗死患者认知功能障碍之间的关系。1 对象与方法1.1 对象 脑梗死组：2008 年 110 月我院住院的急性脑梗死患者 96 例，入选标准：符合全国第四届脑血管病会议制定的诊断3标准；出现颈内动脉供血区局灶性神经功能缺失体征，并经头颅CT 或 MRI 检查证实。男 5
5、5 例，女 41 例，年龄 3189(平均75.813.3)岁。对照组：门诊健康体检者 40 例，男 26 例，女 14例，年龄 4085(平均 44.912.8)岁。两组在年龄、性别及合并高血压、糖尿病、高脂血症等情况无显著差异。两组均排除明显肝肾功能不全或心功能衰竭；严重的感染或恶性疾病；近 4 w 有潜在感染症状及体征、外科手术和外伤史；既往有认知障碍史、精神异常、意识障碍或语言障碍等不能配合检查者。1.2 方法1.2.1 颈动脉彩超检测及分组 采用美国惠普公司生产的 5500 型彩超诊断仪，使用 7.5 MHz 探头频率，由超声科专业医生操作。颈动脉内膜 中膜厚度（IMT）值：分别在两
6、侧颈动脉取 4 个位点测量，分别取平均值。管腔狭窄程度：狭窄率=（正常血管管径-最窄处管径）正常血管管径100%，级：IMT1.0 mm，回声可不光滑，收缩期峰值流速(PSV)120 cm/s，无狭窄。级：IMT1.0 mm，可见扁平斑回声，斑块局部隆起，PSV120 cm/s，狭窄程度为 1%15%。级：斑块增大，PSV120 cm/s，狭窄率 16%49%，但频谱中度增宽，收缩期窗口消失。级：PSV120 cm/s，狭窄率 50%79% ，舒张末期流速(EDV)135 cm/s，频谱明显增宽。级：PSV120 cm/s，狭窄率480%99%，EDV135 cm/s：完全堵塞时无彩色血流及多
7、普勒信号。按以上标准分为 5 组。1.2.2 炎性标志物测定 取被检者清晨空腹静脉血 5 ml，离心取上清液，-20 保存，采用 ELISA 法检测血清IL10、IL1 、CRP、TNF 、MMP9 。检测方法按照试剂盒(上海西唐生物技术有限公司) 说明操作。1.2.3 认知功能检测 采用简易智能精神状态检查量表(MMSE) 测定认知功能，包括时间定向力、地点定向力、记忆能力、注意计算力、回忆能力、命名能力、复述能力、三步命令、阅读能力、书写能力、结构能力共 11 项，总分 030 分。1.3 统计学处理 采用 SPSS15.0 统计软件，数据用 xs 表示，采用 t 检验、单因素方差分析（A
8、NOVA）和最小显著差法（LSD ）进行组间比较。相关关系采用 Pearman 相关分析。2 结 果2.1 脑梗死患者各组 MMSE 评分变化 见表 1， 脑梗死患者各组 MMSE 总分除级狭窄组外 ,均低于对照组（P0.01） ，且随狭窄程度加重其总分下降显著（P0.01） ；从 11 个检测项目中发现，5与对照组比较，级、级狭窄组在注意计算和回忆能力方面有显著降低（P0.01）,、级组在时间和地点定向力、记忆力、注意计算力、回忆、复述、阅读、书写、结构能力等 9 个亚项评分方面显著降低（P0.01，P0.05） 。2.2 各组 IL10、IL1 、CRP、TNF 、MMP9 水平变化 见表
9、 2，与对照组比较，脑梗死各组血清IL10、IL1 、CRP、TNF 、MMP9 水平升高（P0.01） ；脑梗死各组血清 IL1、CRP 、TNF 水平随狭窄程度加重而逐渐升高（P0.05） ，IL10 水平逐渐降低（P0.05） ，MMP9 水平与颈动脉狭窄无相关性。表 1 脑梗死患者各组 MMSE 评分变化与对照组比较:1)P0.01，2)P0.05 表 2 脑梗死各组血清IL10、IL1 、CRP、TNF 、MMP9 水平变化与对照组比较:1)P 0.012.3 认知功能与细胞因子的相关关系 认知功能与IL1、CRP、TNF 水平呈负相关（r=-0.348，-0.343，-0.454，
10、P 0.01） ，与 IL10 水平呈正相关（ r=0.696，P0.01） ，MMP9 水平与认知功能无关（r=-0.194，P0.05） 。3 讨 论本研究表明急性脑梗死患者认知障碍明显高于正常人群且随着颈6AS 程度的加重，认知功能障碍也越明显，主要表现在时间定向力、地点定向力、记忆能力、注意计算力、回忆能力、复述能力、阅读能力、书写能力、结构能力方面，上述结果提示除脑梗死影响因素以外，颈 AS 狭窄程度对患者认知功能有较大影响，特别是注意计算力和回忆能力早期下降明显，提示首先累及执行功能。推测颈动脉狭窄加重认知功能损害的机制可能是：颈动脉狭窄引起的慢性脑血流低灌注状态与认知功能障碍和血
11、管性痴呆相关3 ；颈动脉狭窄引起的慢性缺血状态可导致脑白质损害，特别是中、重度脑白质疏松可造成患者认知障碍；无临床症状的多发性腔隙性脑梗死。颈动脉狭窄大于 70会伴有无临床症状的微小栓子。微小栓子在血流不断冲击下到达血管远端，堵塞远端血管形成多发的小梗死灶。这些无临床症状的腔隙性梗死灶影响皮质下系统的功能4 ；脑梗死发生时，脑的血流量除梗死区外，其他部位脑的血供进一步下降，导致大脑结构和功能活动的改变，特别是乳头体、海马及海马旁的周围组织边缘系统神经网络，而造成脑梗死患者认知障碍的加重。因此，积极干预和治疗颈 AS 可能减轻脑缺血性损伤，有利于认知功能和神经功能的恢复。Engelhart 等5
12、 的研究证明，血清 CRP 浓度增高可使痴呆风险增高，其中血管性痴呆发病率与血清 CRP 浓度呈正相关，认为炎症机制可能参与了脑血管病患者认知功能减退的进展。本试验中患者血清 CRP 水平升高并与颈 AS 程度成正相关，与认知功能下降呈7负相关。Zuliani 等6证实，血管性痴呆老年患者血清中 IL1及 TNF 明显升高。本研究显示急性脑梗死患者血清TNF、IL1 水平随颈 AS 狭窄程度逐渐升高，与认知功能下降呈负相关。Van 等7研究表明在出现认知障碍的老年人群中，血清 TNF 水平与认知障碍的严重程度相关。TNF 导致认知功能障碍的机制可能是促进少突胶质细胞的凋亡，导致白质的退化，另外
13、，TNF 可抑制星型胶质细胞合成谷氨酸盐合成酶，该酶是将过多的谷氨酸转化为谷氨酸盐，保护神经元免受兴奋性毒性作用。TNF 还能引起神经元的老化，并且加强 N甲基D 天冬氨酸受体介导的神经毒性；IL1 造成认知障碍的机制可能是影响长时程增强，长时程增强是研究与学习记忆相关的神经突触可塑性的经典指标；另外可影响中枢神经递质的释放，如诱导神经元表达乙酰胆碱酯酶，并增加该酶的活性，直接抑制海马神经元释放乙酰胆碱，使皮层释放抑制性神经递质 氨基丁酸增多 8 。包括巨噬细胞在内的多种炎症细胞均可产生 IL10，因此，AS斑块中的巨噬细胞有可能在局部产生 IL10，后者可降低巨噬细胞和 T 淋巴细胞的活性，
14、在局部炎症反应过程中可能发挥重要的调节作用。Mallat 等9的研究表明，在同样以致 AS 食物喂养时，IL10 基因敲除小鼠 AS 斑块的发生率显著高于野生型小鼠，且斑块有较多的 T 淋巴细胞浸润和大量的干扰素表达，胶原蛋白含量明显减少；当应用 IL10 基因转染基因缺陷型小鼠后，其斑块体积可8缩小 60%以上。本试验显示随着狭窄程度的加重，其浓度逐渐下降。一项调查研究表明10 ，IL10 可以降低脑卒中发生率并减少脑卒中时脑梗死面积。认知障碍与无认知障碍的脑卒中患者比较，外周血中 IL10 的水平降低11 ，进一步研究表明血中 IL10 水平与痴呆严重程度相关12 。由此可以推测 IL10
15、 对脑梗死和血管性痴呆有很好的防治作用。本研究发现认知障碍加重程度与 IL10 浓度呈负相关。MMP9 在粥样斑块易损、破裂中发挥重要作用，目前认为是反映 AS 斑块不稳定性的一个新的指标。在本研究中脑梗死各组与对照组相比 MMP9 升高有显著性差异，但其浓度变化与颈动脉狭窄程度无明显相关，与认知功能下降之间无相关性。机制有待进一步探讨。【参考文献】1 卓 健, 方 向,陆晓培, 等. 颈动脉粥样硬化与脑梗死J.中风与神经病学杂志，2004;21(3):2757.2 Ross R. Atherosclerosisan inflammatory diseaseJ. N Engl J Med，1999;340(2):11526.3 Derdeyn CP，Videen TO，Fritsch SM，et al. 9Compensatory mechanisms for chronic cerebral hypoperfusion in patients with carotid occlusionJ. Stroke，1999;30(5):101924.4 Rao R，Jackson S，Howard R. Neuropsychological impairment in st
