《病毒性心肌炎发病机制》由会员分享，可在线阅读，更多相关《病毒性心肌炎发病机制（10页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、1病毒性心肌炎发病机制【关键词】 病毒性心肌炎；发病机制心肌炎（Myocarditis）是一种心肌局灶性或弥漫性病变，其特征为间质性炎性细胞浸润，心肌坏死及变性。心肌炎与多种病毒及发病因素有关。感染性心肌炎包括病毒、细菌、立克次体、螺旋体、真菌及寄生虫感染，其中以病毒性心肌炎最多见。1952 年首先在南非发现新生儿柯萨奇病毒心肌炎。引起心肌炎的病毒种类多，其中以柯萨奇病毒最多见1 ，并以心肌炎为主要临床表现。病毒性心肌炎的发病机制尚不清楚，通常认为在病毒感染初期，病毒直接侵袭心肌细胞引起急性炎症反应，出现心肌坏死、变性及细胞浸润，但严重的慢性持久的心肌病变却是免 疫介导的。感染初期可见病毒引起
2、的心肌细胞溶解，伴有体液和细胞免疫反应。其中 T 淋巴细胞激活，病毒特异性细胞毒 T 淋巴细胞引起被感染的心肌溶解，自身反应性 T 淋巴细胞破坏未感染的心肌细胞，造成严重的心肌损害2 。1 病毒的直接损害有动物模型研究证明心肌炎有病毒的急性感染和（或）持续感染。Li 等3研究 19 例心肌炎或心肌病患者，针对病毒衣壳蛋白 VPI2的肠道病毒特异性抗体用免疫组化方法测试心肌炎、心肌病患者，阳性率分别为 81.8%（9/11 ）和 75%（6/8 ）,急性期感染明显，阳性信号出现在心肌细胞质，慢性期或心肌病仅出现在散在的心肌细胞中。用 RT-PCR 法， 9 例能检查出肠道病毒 RNA，而对照组中
3、无一例有 VPI 衣壳蛋白和病毒 RNA。该研究显示，肠道病毒在心肌持续感染期间，产生蛋白和 RNA 或少量后代，使心肌炎向心肌病转化3 。有学者用优化免疫组织化方法研究了 10 例致死性心肌炎和 89 例扩张性心肌病的心肌组织 VPI，7 例急性心肌炎患者呈阳性，而 37 例对照组中只有 3 例阳性。VPI 染色体呈单个或成群分布在心肌细胞质中。这项研究进一步证明了肠道病毒出现在从急性期、恢复期心肌炎到心肌炎终末期的心肌组织中，并提示病毒持续感染期间蛋白的翻译4 。Badorff 等5 发现纯化的柯萨奇病毒蛋白酶2A 在被感染的心肌细胞中可以分解为抗肌萎缩糖蛋白复合物，进而损伤心肌细胞的骨架
4、结构并导致心肌功能的障碍。提示这种复合物可能在急性病毒性心肌炎的发生、发展中有中有重要作用。Taylor发现多聚腺苷酸 A 结合蛋白（Poly A binding protein，PABP）在感染病毒后明显上调。PABP 在真核细胞基因的翻译中有重要作用,在活的细胞需要高水平的 PABP 来提高蛋白质的翻译以促进心肌细胞的修复和正常心肌细胞的活性及其完整性。病毒感染可直接导致心肌细胞的死亡或代谢功能丧失。Saraste等6用 2 种 CBV3 变异株（分别引起轻型、重型心肌炎）接种3BALB/c 鼠，收集第 114 天的心肌组织和血清， 2 种毒株均使心肌细胞产生明显的凋亡现象，在感染第 5
5、天达最高峰，此时细胞凋亡比例分别是 0.17%、0.77%，且数量和心肌中 CBV3 滴度相关。在疾病的后阶段，严重心肌炎组炎症细胞和凋亡同时存在，提示凋亡是病毒引起心肌损伤的重要原因，特别是在早期，并和病毒毒力有关，是病毒复制所触发的。细胞凋亡是一种由相关基因严格调控的细胞自主性死亡方式。细胞凋亡的异常在心血管疾病的发病中起着重要作用7 。肿瘤坏死因子（ TNF）受体家族成员是激活诱导的T 细胞凋亡的主要调控者8 ，这类成员被称为“死亡受体” ，其中Fas、FasL 的作用最为重要。另外，线粒体死亡途径也参与了激活诱导的 T 细胞凋亡的调控。目前认为在机体免疫状态不同时，凋亡发生的机制也是不
6、同的9 。近来报道，P21 鸟苷酸激活蛋白（RasGAP）水解的产物丝裂原活化蛋白酶的活性在慢性心肌炎的进展中起重要作用。丝裂原活化的蛋白激酶通路是不同病毒调控细胞增生和活化的作用机制。肠道病毒复制时，丝裂原活化蛋白激酶的活性参与了细胞间钙离子的动员，可能破坏了感染的心肌细胞的形态和生理作用10 。心肌炎的临床表现是急性病毒感染后出现的，很多专家认为心肌的损伤是免疫介导的过程。急性期，免疫应答是心肌炎恢复所必须的。宿主体内病毒特异的免疫应答可以溶解感染的心肌细胞11 。4抗体对于控制肠道病毒的感染起了重要作用，缺乏 B 细胞的小鼠不能根除柯萨奇病毒12 。2 肿瘤坏死因子肿瘤坏死因子（TNF）
7、主要由单核巨噬细胞产生，是机体炎症与免疫系统的重要调节因子，并与心肌炎和扩张性心肌病的发生有关，Calabrese 等13的研究证实 TNF- 在病毒性心肌炎（ Viral Myocarditis VMC）小鼠发病机制中及加重心脏功能失调方面均起重要作用。小鼠柯萨奇病毒 B3（CVB3）心肌炎的发生与局部 TNF- 的产生及分泌有关，并进一步证实应用 TNF- 有使小鼠心肌炎加重，在脑心肌病毒（encephalomyocarditis virus,EMCV）心肌炎鼠模型中，运用 TNF- 抗体可以减轻心肌病变并可提高小鼠生存率，目前认为 TNF- 损伤心肌的主要机制，可能与 TNF- 激活内皮
8、细胞、招募炎症细胞、增加炎性细胞因子的产生及抑制心肌收缩力有关14 。Iwasaki 等15认为 TNF- 在炎症中的一个重要作用是有效的导致黏附分子（ICAM-1）的表达，导致中性粒细胞在炎症部位聚集，引起组织损伤。Frosard 等15 研究认为 TNF- 损伤心肌组织的机制是：TNF- 参与炎症反应，促使单核、中性细胞在炎症部位聚集，是早期的炎症趋化因子;激活巨噬细胞、T 淋巴细胞产生细胞毒作用；TNF- 刺激心肌细胞表达功能受体 TNFR1,启动心肌凋亡发生。鉴于 TNF- 在 VMC 心肌炎损伤过程中可能所起的5重要作用，有关 TNF- 与心肌炎发病机制相关性神经营养因子家族，是一种
9、影响神经细胞生长、发育、存活的多功能神经营养因子。于小华等16研究认为神经营养因子在心肌炎的发生发展中起重要作用。3 T 细胞亚群在 T 细胞亚群中，CD3 为成熟淋巴细胞，CD4 为辅助/ 诱导性T 细胞亚群，具有协助 B 细胞产生抗体，辅助调节吞噬细胞、 T 杀伤细胞及诱导 T 抑制细胞功能。CD8 为抑制/细胞毒性 T 细胞亚群，能抑制 B 细胞产生抗体，抑制 T 细胞的分化和增殖。 CD4/CD8 比值在正常情况下，维持动态平衡，保持机体免疫功能的稳定，当CD4 降低或 CD8 升高，CD4/CD8 比值下降，提示免疫功能底下，而 CD8 降低，CD4/CD8 比值升高是可导致自身免疫
10、性疾病。在病毒性心肌炎中，CD8 明显升高时，CD4/CD8 比值下降，表明 VMC的急性期机体免疫功能低下17 。CD8 细胞含量的增高，致使CD4/CD8 比例失衡，可通过 CD8 T 细胞介导的细胞毒性 T 细胞（CTL） ，通过穿孔素和颗粒酶以及 Fas/FasL 介导细胞毒作用等途径损伤心肌细胞。同时，CD8 T 细胞含量的增高，通过自身免疫反应性 CTL 介导心肌损伤。另外，CD8 T 细胞含量的增高，可抑制 B细胞的分化，导致 B 细胞产生抗体不足，使感染的患儿出现获得性体液免疫缺陷，也致使感染的病毒不能被有效的清除。国内的研究6显示病毒性心肌炎中，病毒转阴后病毒损伤持续存在，甚
11、至发展为慢性心肌炎，支持免疫损伤造成心肌损伤的渐进发展18 。4 白细胞介素白细胞介素-12（ IL-12）是一种免疫效应细胞生长刺激因子，由巨噬细胞、B 细胞及其他抗原呈递细胞产生，具有多种生物学效应，它能显著增加 NK/LAK 细胞的杀伤作用，促进特异性细胞 T 淋巴细胞（cydtotoxic T lymphocyte，CTL, 其包括 CD4 和 CD819 ）的效应能力，诱导 T 细胞及 NK 细胞产生大量干扰素（IFN-r）并协同 IL-2 诱导 T 细胞及 NK 细胞的细胞毒性，促进 Hh1 型细胞免疫反应，是一种在免疫反应中发挥多种作用的细胞因子20 。在病毒性心肌炎急性期，小鼠
12、体内 IL-12 的含量增高，能通过增强 NK细胞活力诱导 IFN- 大量产生，抑制小鼠心肌组织中的病毒复制，从而减轻心肌损伤，对小鼠起到保护作用21 。【参考文献】1 Whitton JI，Feuerk R.Myocarditis,microbes and autoimmunity.Autoimmunity,2004,37:375-386.2 胡亚美，江载芳.诸福棠实用儿科学.北京：人民卫生出版社，2006,1534-1535.73 Li Y，Bourlet T,Reoletti L，et al.Enteroviral capsid protein VPI is present in myo
13、cardial from some patients with myocarditis or dilated cardiomyomyopathy.Circulation,2000,101(3):231-234.4 Zhang H,Li Y,Mc Clean DR,et al.Detection of enterovirus capsid protein VPI in myocardium from cases of myocarditis or dilated cardiomyopathy by immunohistochemistry:further evidence of enterovi
14、rus persistence in myocytes.Medical Microbiology and Immunology,2004,193(2-3):109-114.5 Badorff C,Lee GH,Lamphear BJ，et al.Enteroviral protease 2A cleaves dystrophin,evidence of cytoskeletal distrption in an acquired cardiomyopathy.Natmed,1999,5:320-326.6 Saraste A,Arola A,Vuorenen T,et al.Cardiomyo
15、cyte apoptosis in experimeutal cossackievirus B3 myocarditis.Cardiovasc Psthol,2003,12(5):255-262.7 Debiasi RL,Edelstein CL,Sherry B,et al.Calpain inhibition protects against virus induce myocardial injury.J Virol,2002,75(1):351-361.88 Walczak H,Krammer PH.The CD95 and the TRAIL apoptosis systems.Es
16、p Cell Res,2000,256(1):58-66.9 刘强.病毒性心肌炎小鼠 T 淋巴细胞凋亡的调控与清心胶囊的干预作用.中国医学刊，2006 ，6 （6）：1001-1003.10 Luo H,Yanagawa B,Zhang J，et al.Coxsaekievirus B3 replication is reduced by inhibition of the extracellular signao-regulated kinase (ERK) signaling pathway.J Virol,2002,76(7):3365-3373.11 Huber S.T cells in coxsackievirus induced myocarditis.Viral Immunol,2004,17(2):152-164.12 Maier R，Krebs P,Ludewig B.Imm
