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1、1手汗症家系的遗传方式研究作者：李旭， 涂远荣， 刘合焜， 罗荣刚【摘要 】 目的 探讨手汗症患者的遗传方式。 方法 采用分离分析法和 Penrose 法对 23 个手汗症高发家系进行分析。 结果 一、二级家属手汗症的患病率为 9.80（40/408） ，其中一级亲属为30.21（29/96） ，二级亲属为 3.53%（11/312） 。手汗症的患病率高低与亲缘关系的近远呈显著相关。手汗症的遗传方式不符合常染色体显性遗传和性染色体连锁遗传，也不符合多基因遗传，而符合常染色体隐性遗传。 结论 手汗症高发家系的遗传方式为常染色体隐性遗传可能性大。 【关键词】 汗脉疾病 ; 交感神经系统; 手; 基
2、因, 隐性； 连锁（遗传性） ； 染色体图原发性手汗症是一种无明显诱因引起的手部汗腺分泌亢进的病态。流行病学调查显示约有 0.37的青少年患有手汗症1。患者自儿童起出现阵发性的手部汗液滴沥，影响日常生活工作以及人际交往，并可导致焦虑、躲避等心理状态。有学者认为该病有一定的遗传倾向23 ，但对手汗的遗传方式和基因定位未做进一步的探讨分析。笔者采用高发家系的研究方法，旨在阐明手汗症的遗传效应及方式，2为进一步的分子遗传学研究提供基础。1 对象与方法1.1 对象 收集 2006 年 11 月-2007 年 5 月就诊于笔者医院胸外科并进行手术的患者 127 例，其中男性 68 例，女性 59 例，年
3、龄（21.234.26）岁（16 37 岁） 。凡一个家系中有 2 例手汗症患者均作为研究对象，共 23 个高发家系。1.2 方法 以手术病例作为先证者，采用自行编制的家系调查表，向先证者本人或其父母详细询问一、二级亲属中手汗症的发病情况，对曾经明确诊断或疑似手汗症的家属逐个面检，其中面检 34 例，面检率达 85%，无法到本院面检的患者由知情者描述病情，然后根据手汗症的诊断标准作出回顾性诊断，绘制家系图1。所有调查均由一名胸外科硕士研究生独立完成。1.3 统计学分析 采用 SPSS 11.5 软件包分析数据， 2 检验确定有无家族聚集性；应用同胞法和子女总数校正法计算多汗症的分离比，Penr
4、ose 法估计遗传模式。2 结 果32.1 患病率 23 人先证者中，男性 12 人（52.17%） ，年龄（20.173.30）岁；女性 11 人（47.83% ） ，年龄（21.455.54 ）岁。一级亲属、二级亲属的患病情况见表 1。先证者一级亲属手汗证的患病率高于二级亲属（2=64.61，P0.001，表 1） ，手汗症的发病率高低与血缘关系的近远显著相关，亲缘关系越近，患病率越高。 表 1 一、二级亲属手汗症患病率2.2 遗传方式计算结果2.2.1 常染色体显性遗传 如果手汗症是由常染色体显性基因决定，当本病患者与正常人婚配后，其子女中患者与正常人之比为 11，子女如果有患病者，其双
5、亲必定也有患病者。本组 23 名先证者中，有 8 名先证者其父母均未患手汗症，故可排除常染色体显性遗传的可能性。2.2.2 常染色体隐性遗传 理论上来说，当患者的双亲都是同一隐性遗传病杂合子时，子女中发病患者的数量应该约占 1/4，且男女发病机率大致相等。但是在仅分析同胞发病率时，患者的比值往往高于 1/4，原因是把后代未患病但双亲都是携带者的家庭未列入在隐性遗传家系的集合群中，造成了系统性误差，所以必须进行校正。由于收集资料的方式不同，校正方法也不同，大体上可分为“完全确知”和“不完全确知”两大类。前者指家庭中所有的患者都已被4查证确认，而后者指的是家庭中总有患者不能被查出确认。本调查属“不
6、完全确知”类型，常用的校正方法有同胞法，先证者法、最大似然法、子女总数校正法。笔者采用其中的两种方法进行计算，运算结果见表 2。2.2.2.1 同胞法隐性基因的分离比率 p=R-N T-N标准差=p(1-p) T-N式中 R 为所有家庭中有病子女的总数，T 为所有家庭中子女总数，N 为家庭总数。根据计算，p=0.291 7，标准差=0.065 6，95%可信度为（0.163 1，0.420 3） ，包含了理论分离比率 0.25，说明手汗症属常染色体隐性遗传可能性大。2.2.2.2 子女总数校正法 4理论同胞总数=p(1-p) T-N分离比率=R 理论同胞总数5式中 T 为所有家庭中子女总数,N
7、 为家庭总数，R 为患病同胞总数。根据计算，理论同胞总数为 121.44，校正后的分离比率=37/121.44=0.304 7。结果与同胞法所得结果相似，说明手汗症属常染色体单基因隐性遗传可能性大。表 2 同胞数及其患病情况2.2.3 性连锁遗传2.2.3.1 Y 连锁伴性遗传 若一种遗传性状或遗传基因位于 Y 染色体上，X 染色体上缺少相应的等位基因，因此，这些致病基因随 Y染色体的行为而传递，女性中不会出现遗传性状或遗传病，本资料先证者中有 47.83%的患者为女性，故没有“传男不传女”的现象，可排除 Y 连锁伴性遗传。2.2.3.2 X 连锁显性遗传 若一种显性遗传性状或遗传基因位于 X
8、染色体上，在父亲患病、母亲正常的家系中，其所生育的子女中儿子应该全部正常，女儿应该全部患病。本组资料中父亲患病、母亲正常的 8 个家系中所生育的 8 个患有手汗症的子女，其中 4 个是儿子，故可排除这种遗传方式。62.2.3.3 X 连锁隐性遗传 若一种隐性遗传性状或遗传基因位于 X染色体上，当母亲患病、父亲正常的家系中，其所生育的子女中儿子应该全部患病，女儿应该全部正常。本资料中母亲患病、父亲正常的 8 个家系中所生育的 13 个患有手汗症的子女，其中 8 个是女儿，故可排除这种遗传方式。2.2.4 Penrose 法估计遗传模式 根据同胞患病率（s）和一般人群患病率（q）可以估计某病的遗传
9、方式，依以下标准判断遗传模式：s/q 接近 1/2q 为单基因显性遗传， s/q 接近 1/4q 为单基因隐性遗传病，s/q 接近 1/ q 为多基因遗传病。本次调查计算结果：q=0.0037，s=0.2917,s/q=78.838;1/2q=135.135;1/4q=67.568,1/q=16.44。结果显示 s/q 接近 1/4q，进一步证实手汗症为常染色体单基因隐性遗传病可能大。3 讨 论手汗症是一种交感神经功能亢进性疾病，目前已引起遗传病学者的关注。有些学者发现该疾病呈家族性发病，并具有一定的遗传背景，但至今其发病机理尚未完全阐明23 。本研究采用高发家系调查的方法，收集遗传因子较为相
10、似的“同质”病例进行研究，有助于阐明遗传因素对本病发生的影响。7本组资料表明，手汗症确有家族集聚现象，家族同胞中发病人数越多，其再发风险越大。一级亲属手汗症发病率为 30.21%，二级亲属为 3.53%，说明本病高发家族中亲属发病率的高低与血缘关系的亲近呈显著相关，血缘关系越近，发病率越高，从而证实遗传因素在手汗症发病中起明显的作用，特别是 23 个家系中包括先证者和一二级亲属的患病率为 14.62%，较群体患病率的 0.37%高39.50 倍。因此，笔者认为本病在高发家系中可能存在致病性基因。在医学遗传数学统计方法中，分离分析适合于常染色体单基因遗传，而阈值理论则适用于验证多基因遗传5。本研
11、究结果表明，手汗症的遗传方式既不符合常染色体显性遗传和性染色体连锁遗传，也不符合多基因遗传的规律，而符合常染色体隐性遗传。通过同胞法和子女总数校正法的计算，实际计算值与常染色体隐性遗传的理论预期值十分相似，证实了手汗症属常染色体单基因隐性遗传的可能性大。据此推测，手汗症是由一对基因控制的一种性状，并按照孟德尔遗传规律传递。本研究为将来在手汗症患者中寻找异常性状并进一步进行基因筛检与定位提供一定基础。值得一提的是，同属于交感神经功能亢进的另两种疾病即长 QT综合症与红斑肢痛症的致病基因均通过分子遗传学及分子生物学的方法得以确定67 。手汗症的发病机理与上述两种疾病相类似，虽然目前致病基因尚未被发
12、现，但 Higashimoto 等学者应用基因连锁分析的方法将手汗症基因定位于 14q11.2q13 之间8 ，这也为将8来进一步研究提供一定线索。【参考文献】1 Tu Y R, Li X, Lin M, et al. Epidemiological survey of primary palmar hyperhidrosis in adolescent in Fuzhou of Peoples Republic of ChinaJ. Eur J Cardiothorac Surg, 2007,31： 737739.2 Ro K M, Cantor R M, Lange K L, et al.
13、 Palmar hyperhidrosis: evidence of genetic transmissionJ. J Vasc Surg， 2002,35：382386.3 Kaufmann H, Saadia D, Polin C, et al. Primary hyperhidrosis: evidence for autosomal dominant inheritanceJ. Clin Auton Res, 2003,13： 9698.4 陈 竺， 傅继梁， 陆振虞，等. 医学遗传学M. 北京：人民卫生出版社, 2005：8889.5 江三多,吕宝忠,赵桐茂,等. 医学遗传学数理统计
14、方法 M. 北京: 科学出版社,1998：93109.96 Curran M E, Splaski I, Timothy K W, et al. A molecular basis for cardiac arrhythmia: HERG mutations cause long QT syndromeJ. Cell, 1995,80(5)：795803.7 Yang Y, Wang Y, Li S, et al. Mutations in SCN9A, encoding a sodium channel alpha subunit, in patients with primary erythermalagiaJ. J Med Genet, 2004,41(3)：171174.8 Higashimoto I,Yoshiura K,Hirakawa N,et al. Primary palmar hyperhidrosis locus maps to 14q11.2q13J. Am J Med Gene, 2006,14A:567572.
