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1、血管内皮生长因子的研究进展血管内皮生长因子(VEGF)，也称血管通透性因子(VPF)或促血管素，最初是 由多种培养的肿瘤细胞系中发现的一种新型的生长因子，它能增加微血管与小静 脉血管的通透性。后来发现，该因子特异性地作用于血管内皮细胞，并促进血管 内皮细胞的增殖，所以定名为血管内皮生长因子1 。 一、VEGF 的结构 VEGF 的结构具有高度的保守性。它是一种由亚基内及亚基间二硫键交联形成 的同型二聚体糖蛋白，分子量在 34 00045 000 之间。它与血小板源性生长因子 有一定的同源性。目前已发现 4 种不同大小的 VEGF 单体多肽链，它们在人类细胞 中氨基酸残基数分别是 121、165
2、、189 和 206(在鼠类相应为 120、164、188 和 205)。 这 4 种单体 VEGF 是同一基因由于 mRNA 差异剪接而生成的不同大小的表达产物2 。 在人类，VEGF 基因定位于第六对染色体的长臂上3，4 。对 VEGF 基因结构的研究 显示2 ，其基因组含有 8 个外显子；VEGF121 是由外显子 1 至 5 及 8 等部分编码， VEGF165 另含有外显子 7 的编码，VEGF189 还含有外显子 6 部位的编码；VEGF206 则含 有另一段插入编码区。它们的未成熟多肽链具有一段疏水的前导序列(信号肽) ， 因此可以分泌到细胞外5 。这几种 VEGF 亚型的同型二
3、聚体具有基本相同的生物 活性，但各单体本身则无生物活性。 VEGF189 与 VEGF206 有很强的肝素亲和力，这与它们所含的 6、7 编码序列有关； VEGF121 无肝素亲和力；而 VEGF165 仅具有较弱的肝素亲和力。所以 VEGF121 分泌出 细胞后呈可溶的游离状态，而 VEGF189 和 VEGF206 分泌出细胞后主要呈基质结合状态； VEGF165 的性质则介于两者之间。VEGF165 通常是体内产生最多的一种亚型。 VEGF 的多肽链上含有糖基化位点。定点诱变实验显示5 ，VEGF 分子去 糖基化不影响其功能，而可能抑制其细胞分泌过程。 二、VEGF 的作用机制 血管内皮
4、细胞上广泛分布着两种特异性的 VEGF 结合位点，它们与 VEGF 的亲 和力有所差异。目前已确定，含激酶插入区受体(KDR)(在鼠类相应为胎肝激酶-1, flk-1)与 fms 样酪氨酸激酶-1(klt-1)是 VEGF 的特异性受体。这两种受体基本只 存在于血管内皮细胞中，为膜受体类，同属于受体酪氨酸激酶。与配体结合后， 该受体形成二聚体，引发一系列磷酸化的生化链式反应。 然而，这两种受体的激动效应有所不同。KDR 激活后引起内皮细胞的分裂、 增殖和迁移；而 flt-1 激活后，不引起内皮细胞分裂增殖，据信该受体的效应与 调节内皮细胞之间的相互作用、以及内皮细胞与基膜间的相互作用有关6 。
5、这 两型受体作用的协同效应，构成了新生血管形成的基础。 用超微免疫组化定位法发现7 ，VEGF 结合在微血管内皮细胞的管腔外侧 面和一种被称为囊-泡小体(VVO)的细胞器上。VVO 横跨在内皮细胞的管腔内侧面至 外侧面，可容血管内大分子物质通过至血管外。VEGF 作用于 VVO，促进大分子物 质的跨内皮转运，可能是其增加血管通透性的一种机制。 三、VEGF 的组织器官分布 VEGF 在体内正常组织有广泛的分布。实际上，在个体胚胎发育过程中，VEGF 就有表达，可能与胚胎体内血管形成有关。在成人体内，子宫内膜、黄体和胎 盘都有 VEGF 的高度表达，说明 VEGF 参与了正常体内的血管形成过程。
6、此外，在 正常成年个体的心脏、脑组织、肺组织、骨骼肌以及肾脏，都有 VEGF 不同程度的 表达。在这些部位，并没有明显的新生血管形成；据推测，VEGF 的存在可能与维 持这些部位血管的正常功能状态有关。 大量研究结果表明，许多肿瘤组织都有 VEGF 的较高表达。报道较多的有乳腺 癌，脑肿瘤，肾癌，卵巢癌等。其他组织肿瘤如甲状腺癌，肺癌，子宫内膜癌， 血管肉瘤，膀胱癌，胚胎组织癌及颈部肿瘤也有报道。消化系统肿瘤中，肝癌、 结肠癌和胃癌都有 VEGF 的表达。此外，在肿瘤组织中的 T-淋巴细胞也有 VEGF 表 达8 。而在肿瘤病人血清中也可检测到 VEGF9 。这些结果提示，在肿瘤 生长过程中，
7、VEGF 参与了其血管形成过程，其对肿瘤的生长和转移都有重要意义。 参考资料：成都耳鼻喉医院 http:/ 的功能调节 缺血和缺氧对 VEGF 的表达有重要的调节作用。培养细胞或组织缺氧时，几小 时内，VEGF mRNA 表达水平即明显升高，恢复供氧则很快降至正常水平10 。 在体时，缺氧、贫血对心、脑、肝、肾、肌肉等组织器官的 VEGF 表达也都有强烈 的诱导作用。在灌流心脏，通过结扎冠脉导致 510 分钟的短暂可复性缺血，可 在 30 分钟内导致 VEGF 的最高表达，并持续至少 3 小时，提示临床梗塞和慢性缺血 都可诱导 VEGF 表达，而刺激冠脉侧支循环的形成。 用放线菌素 D 和放线
8、菌酮分别阻断转录过程和蛋白合成，证实缺氧对 VEGF mRNA 表达的调节是在转录和转录后水平11 。缺血、缺氧诱导的 VEGF 表达增高，也可被 一些重金属离子 Co、Ni、Mn 等所模拟，认为其调控与血红素蛋白对基因的调节有关。 缺氧时 c-Src 蛋白的激酶活性增高，以及释放的内源性腺苷激活腺苷受体 A2 等，均导 致 VEGF 表达增高。在腺苷激活腺苷受体 A2 引起 VEGF 表达增高的过程中，蛋白激酶C(PKC) 参与了其信号转导。除 PKC 外，多种信号转导途径，如钙/钙调素依赖性蛋白激酶(CaMPK) 、钙离子内流、蛋白激酶 A(PKA)等，也参与了 VEGF 的诱导过程。p5
9、3 基因突变可增强PKC 对 VEGF 表达的诱导作用12 。 人 VEGF 基因分析显示，在其 3末端 PolyA 加尾点下游 60bp 处，有一含有 增强子的 160bp 片段，它有 12bp 序列与红细胞生成素(EPO)缺氧反应增强子的序 列有高度的同源性；而在其 5末端起始点上游 800bp 处，有含增强子的 100bp 片段，它与 EPO 增强子无同源性13 。大鼠 VEGF 基因分析显示，在其 5末端 启动子序列内有一 28bp 的成分，与 EPO 的 3端增强子内的缺氧诱导因子 1(HIF1) 结合位点相似。VEGF 几种亚型分子在缺氧刺激下表达变化可有不同。 细胞因子对 VEGF 的表达也有调控作用。培养细胞经血小板衍生生长因子-BB (PDGF-BB)、转化生长因子(TGF)、内皮生长因子(EGF)处理后，VEGF 和碱性成纤
