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1、1分化型甲状腺癌的治疗进展【关键词】 甲状腺癌分化型甲状腺癌占甲状腺癌的绝大多数，起源于甲状腺滤泡细胞，包括乳头状癌和滤泡细胞癌。乳头状癌是最常见的甲状腺癌，呈多中心性，无包膜，有 1/3 的患者可发生转移，最常转移的部位是淋巴结，其次是肺。滤泡细胞癌占甲状腺癌的 5%10%，有包膜，侵犯包膜是肿瘤扩散的特征，其预后依赖于肿瘤分化的程度和是否发生了扩散。滤泡细胞癌可转移至骨，引起溶骨性破坏。总的来说，分化型甲状腺癌的预后很好，即使在 5%20%有淋巴结转移的患者和 10%15%的有远处转移的患者，其 10 年生存率仍达80%95%。导致预后较差的因素有：男性、高龄、肿瘤较大、分化较差、已有局部
2、侵犯和远处转移。1 手术治疗手术是最早使用的治疗方法，适用于所有直径大于 1cm 的甲状腺癌。在术式选择上，目前国外主张行甲状腺全切的占多数，国内一些学者也主张行甲状腺全切术，这一术式可以将甲状腺组织全部去除，也可以使血清甲状腺球蛋白（Tg）水平降到最低。甲状腺全切术对外科医生的要求较高，需要由经验丰富的医生来实施，以2减少并发症如甲旁减、喉返神经损伤等的发生。甲状腺次全切除手术的风险较小，并发症发生率较低，但如果残留的甲状腺组织偏多，则对术后的进一步处理造成影响，用放射性碘对残余甲状腺组织的清除成功率会较低。2 手术后的进一步处理回顾性研究表明，至少对于直径大于 1cm 的乳头状癌和滤泡细胞
3、癌来说，手术后给予口服放射性碘清除残余甲状腺组织可以减少甲状腺癌的复发率，并且提高了生存率。这是由于放射性碘不仅可以摧毁颈部和其他部位的癌细胞，而且增加了下一步进行的放射性碘全身扫描的特异性。常用的放射性碘剂量为 4000MBq1。在甲状腺全切后 34 周，当促甲状腺素（TSH）水平达到最高时进行残余甲状腺组织的清除效果最好。做残余甲状腺组织的清除时需要提供特殊隔离的房间，23d 后体内的放射性碘水平便可以降低到不需进行隔离的水平，此时，需行治疗剂量的放射性碘全身扫描。通常放射性碘被甲状腺床、腮腺、胃肠道、膀胱所吸收，如果在其他部位有显影则提示转移灶。3 甲状腺癌的随访手段3.1 临床随访每
4、612 个月的定期随访，临床医生对患者甲3状腺床和局部淋巴结的检查可以发现甲状腺癌的复发2。甲状腺切除后如果在甲状腺部位发现肿物，要高度警惕甲状腺癌复发。甲状腺癌常伴有同侧颈淋巴结转移，颈部各区中除颏区外其它各区均可累及。转移的淋巴结大多在颈内静脉周围，同时可循淋巴管向颈后三角区或向纵隔淋巴结转移，很少向颌下区转移。颈浅淋巴结在正常情况下不会肿大，一旦肿大，特别是颈前带状肌和胸锁乳突肌之间淋巴结肿大，即意味着存在淋巴道逆行转移，颈淋巴结转移灶可以穿破淋巴结包膜，互相融合成块或侵及邻近的血管、神经和周围的软组织。约有 4%的病例出现对侧淋巴结转移。3.2 血清 Tg 测定血清 Tg 水平常用于对
5、甲状腺切除后并行残余甲状腺组织清除患者的随访。体内 Tg 的生物半衰期为 65.2h ,甲状腺切除后 510d Tg 即可低于 510g/L 。若大于 10g/L，即表示有转移灶存在的可能。使用敏感的免疫分析方法测定血清 Tg对远处转移具有很高的敏感性和特异性，即使在甲状腺素抑制治疗期间如果发生远处转移也常可以在血清中测定到 Tg3。重组人类TSH（recombinat human TSH， rhTSH）可以最大限度地刺激残余的或复发的甲状腺癌细胞分泌 Tg，给患者注射 rhTSH 可以提高血清 Tg 水平测定的敏感性。3.3 全身 131I 扫描为了及早发现复发病灶，许多国家主张在进行了手术
6、和残余甲状腺组织清除 1 年后，应反复进行放射性碘全4身扫描。因为只有当 TSH 水平超过 30mIU/L 时才能最大限度地刺激残余或复发的甲状腺癌细胞摄取碘4，所以如果在行甲状腺素抑制治疗时，在行放射性碘全身扫描前需停用甲状腺素 4 周。为了减轻甲状腺功能减低的症状，停药后头两周可给予 T3。需要注意的是，必须保证在扫描前两个月内没有使用碘造影剂，因为碘造影剂的使用可以降低残余或复发的甲状腺癌细胞对放射性碘扫描的敏感性。给予治疗剂量的放射性碘之后再进行全身扫描敏感性最高。3.4 颈部超声检查随着临床实践中颈部超声应用的增加，大多数分化型甲状腺癌在转移的早期即可被发现。在甲状腺素抑制治疗期间即
7、使血清中测不到 Tg，也可能已经发生了颈部淋巴结的转移。事实上，在甲状腺素治疗期间测不到血清 Tg 时，颈部淋巴结几乎是唯一可能转移的部位。1g 病变组织可以使血清 Tg 增加0.51.0ng/mL，rhTSH 刺激后可以增加 10 倍5 ，而颈部超声可以发现直径小至 23mm 的淋巴结转移灶。Torlontano 等6报道了使用 rhTSH 刺激后血清 Tg 水平超过 5.0ng/mL 者的患者中，有67%在颈部超声中发现了淋巴结转移；血清 Tg 水平在1.05.0ng/mL 者，有 13%颈部超声中发现了淋巴结转移；血清Tg 阴性者，颈部超声中发现有 3%发生了淋巴结转移。亦即颈部超声在血
8、清 Tg 水平较低甚至测不出时就可能确定有无淋巴结转移。3.5 颈部转移淋巴结的细针穿刺病理学检查最近有研究表明，5颈部超声结合颈部转移淋巴结的细针穿刺病理学检查（fine-needle aspiration biopsy, FNAB）在监测高分化甲状腺癌颈部复发方面具有极高的价值，其敏感性、特异性以及总的正确率均达到 100%7。因此认为，对可疑的颈部淋巴结进行 FNAB 是一个重要的步骤。对于具有以下超声特点的颈部包块或淋巴结需要做 FNAB：明显的低回声，组织不均匀、粗糙或无回声中心线的肿胀，包括微小钙化或囊性成分以及彩超显示的高血流表现等。颈部淋巴结的 FNAB 是一个十分有应用前景的
9、诊断手段，转移淋巴结的囊性变可以提供另一个诊断学依据。乳头状甲状腺癌很易引起囊性变，有研究发现，在转移性颈部淋巴结的穿刺中有 5.2%存在囊性变，颈部超声中有70.0%可见囊性表现。3.6 颈部转移淋巴结细针穿刺物 Tg（Tg-FNAB）测定颈部淋巴结 FNAB 结合穿刺物 Tg 测定可以增加对转移诊断的敏感性，特别是对那些有囊性变而没有诊断性细胞的患者8。有人对 79 名初诊有甲状腺癌转移的患者进行了研究，18 名有颈部淋巴结转移者细针穿刺物中 Tg 水平全部升高，达 6 50024 600ng/FNAB。Boi 等9报告，在 51 例血清 TgAb 阴性的甲状腺癌患者中,15 例颈部转移淋
10、巴结 Tg-FNAB 阳性,组织学上被证实甲状腺分化癌转移灶；另外 36 例颈部转移淋巴结 Tg-FNAB 阴性的患者, 行组织学检查 4 例为未分化甲状腺癌转移灶， 2 例为淋巴结炎；在 22 名血清 TgAb 阳性患者, 14 例颈部转移淋巴结 Tg-FNAB 阳性,组织学上证实为甲状腺分化癌转移灶。由此得出结论，颈部转移淋巴6结 Tg-FNAB 对甲状腺分化癌转移的诊断功效不亚于血清 TgAb 的检测。另外，如果 FNAB 显示恶性细胞学改变而来源不明、细针穿刺物中 Tg 水平升高时，提示需要对甲状腺进行仔细的检查。由于细针穿刺物中 Tg 水平测定花费的时间少、简便易行，可以迅速对分化型
11、甲状腺癌患者发生转移作出诊断，特别是当转移灶有囊性变或不明来源时具有特殊意义，因此，应当作为常规检查项目。4 甲状腺癌的随访方案几十年来，甲状腺癌患者在进行了手术和放射性碘对残余组织清除的初始治疗后，对其随访的方案也发生了一些变化。最初的方案是反复进行 X 线检查和全身 131I 扫描。到 20 世纪 70 年代末，随访的方案是血清 Tg 测定结合全身 131I 扫描。目前随访方案是按照危险组群设定的，疾病复发的低危险人群是指已行手术并清除了全部肿瘤细胞、肿瘤较小（T12cm） 、在甲状腺被膜外无肿瘤扩散、无淋巴结受累、无远处转移、肿瘤分化好。对于低危险人群的随访方案有两种意见，一种认为，在随
12、访的第一年里可以将颈部超声和注射 rhTSH 后测定血清 Tg 相结合，不用全身 131I 扫描。在日常实践中，尽管 rhTSH 价格昂贵，但不需停用甲状腺素，生活质量得到提高，社会生活不受影响。另一种观点是，由于低危险性患者复发率只有 5%或更低，对大部分患者来说，高价随访的意义并不大，而且复发的部位多在颈部淋巴结，可以被颈部超声所发现。7认为在最初治疗后的第一阶段进行颈部超声检查，在甲状腺素治疗期间仅测定血清 Tg 水平即可。血清 Tg 测定以及颈部超声二者的费用低廉，在任何治疗单位都可以方便地实施。 Rosario 等10对 122 名分化型甲状腺癌患者进行了随访，对血清 Tg 测定结合
13、颈部超声对低危险性患者的监测效果进行了研究，结果显示，血清 Tg 阴性的特异性为 91.8%，与颈部超声结合特异性增加到 99.1%，TSH 刺激后血清 Tg 水平低于 1.0ng/mL 的特异性为 98.9%。进一步随访至 36 个月，血清 Tg 及颈部超声阴性者无一例显示肿瘤复发。rhTSH 刺激后血清 Tg 阴性以及颈部超声阴性的低危险性患者，以后 10 年中复发的危险性低于 0.5%。在这些研究中，大多数患者给予替代剂量的甲状腺素，几乎全部患者进行了甲状腺残余物清除。结论是在低危险性患者血清 Tg 阴性及颈部超声无异常具有极高的特异性。报告还认为，超过 85%的低危险性患者可以进行正常
14、的生活，从而在心理上获益。同时，甲状腺素的用量可以减少至维持 TSH 在正常范围，这就可以避免长期大剂量甲状腺素对心脏和骨骼的不良反应。他们认为，对转移率很低的患者的随访方案可以是在甲状腺素治疗的基础上每年测定一次血清TSH 和 Tg，并结合颈部超声检查，这既可以减轻患者的痛苦，又可以减轻患者的经济负担。最近有两项研究建议，对于低危险性患者的随访方案是颈部8超声结合 rhTSH 注射后血清 Tg 测定11-12。研究发现，有10%15%的患者虽然在甲状腺素治疗期间测不到血清 Tg，但给予TSH 刺激（撤除甲状腺素或注射 rhTSH）后却可以测到。其中有2/3 的患者如果不给予进一步治疗，数年后
15、再次进行 TSH 刺激后又测不到血清 Tg，这部分患者仍可以认为是低危险性的。另外 1/3 的患者数年后血清 Tg 升高，大部分复发。因此，TSH 刺激后血清 Tg阳性提示复发的高度危险性，要仔细地重复进行 TSH 刺激后血清Tg 测定以及其他有意义的检查。社会经济学研究认为，从医疗系统的更加有效性和这些有复发的高度危险性来说，在随访的第一年重复给予 TSH 刺激测定血清 Tg 是较为安全的，可以确保大多数患者得到治疗。因为如果在甲状腺素治疗期间对有复发的高度危险性的患者仅测血清 Tg 则不能全部作出评估，将延误复发诊断而减少治疗的机会，对于患者则增加了抑制剂量甲状腺素的使用时间以及反复检查的
16、时间，导致较大的不良反应和高费用以及焦虑，而且由于颈部超声的反复使用可能有假阳性的发现而进行其他昂贵的检查以及对患者造成心理上的打击。因此认为，rhTSH 的使用也是适宜的13。【参考文献】1 Robeson WR,Ellwood JE,Margulies P,et al.Outcome and toxicity associated with maximum safe dose radioiodine treatment of metastatic thyroid cancerJ.Clin Nucl 9Med，2002，27(8):556-566.2 Greenspan FS,Strewler GJ.Basic & Clinical EndocrinologyM.America:Appleton & Lange,1999:268-269.3 Schhlumberger M，Baudin E.Seru
