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1、1HLAG 和 HIF1 在上皮性卵巢癌中的表达及其临床意义作者：郭立丽,刘正清, 张丽萍,郭广玲【摘要 】 目的：探讨人类白细胞抗原G (HLAG)与缺氧诱导因子1(HIF1) 在上皮性卵巢癌中的表达及临床意义。方法：应用免疫组化 SP 法检测 HLAG、HIF1 在 58 例上皮性卵巢癌、30 例卵巢良性肿瘤及 20 例正常卵巢组织中的表达，并分析它们与上皮性卵巢癌临床病理参数的关系。结果： 与卵巢良性肿瘤、正常卵巢组织相比，上皮性卵巢癌组织 HLAG 和 HIF1 蛋白阳性表达率都增加，差异有统计学意义（P0.05)。HLAG 和 HIF1阳性表达呈正相关（r0.269，P 0.05）
2、，HLAG 阳性表达与肿瘤病理分级、临床病理分期相关（P 0.05） 。结论：HLAG 和 HIF1 在卵巢癌生长、浸润、转移过程中发挥了一定作用，可作为判断卵巢组织恶性程度及评估不良预后的重要指标。 【关键词】 类白细胞抗原G ；缺氧诱导因子1 ；卵巢肿瘤；免疫组织化学 ABSTRACT Objective: To investigate the expression of human leucocyte antigen protein G（ HLAG）and hypoxia 2inducible factor l(HIF l) protein in human epithelial ova
3、rian carcinoma,and to evaluate their clinical implications. Methods: The expression of HLAG and HIF1 protein in 200 cases of normal ovarian tissue, 30 cases of benign epithelial tumors and 58 cases of epithelial ovarian carcinoma were determined by SP immunohistochemical method，and the relationship
4、with clinicopathological parameters were analyzed. Results: The positive rate of HLAG and HIF1 protein in tumor tissues was significantly higher than those in benign tumor tissues and normal tissues (60.3% and 65.5%) (P 0.05), while its expression was correlated with histological grade and FIGO stag
5、e (P 0.05). The HIF1 expression was significantly related with histological grade, regional lymph node metastasis and FIGO stage (P 0.05). In additional,the expression of HLAG was positively correlated with HIF1 expression in epithelial ovarian carcinoma (r0.269，P 0.05). Conclusion: HLAG and HIF1 pl
6、ay important roles in growth, invasion and metastasis of ovarian epithelial carcinoma, and may be a 3useful predictor of poor prognosis. KEY WORDS HLAG；HIF1 ；Ovarian neoplasms； Immunohistochemistry人类白细胞抗原G ( human leucocyte antigen proteinG，HLAG) 是近年发现的一种非经典性的 MHC I 类分子，具有免疫抑制功能，参与母胎免疫耐受的形成。近年研究表明，在
7、一些恶性实体肿瘤组织中可检测到较高水平 HLAG 异位表达，提示肿瘤细胞可能通过抑制 NK 细胞及 T 细胞而产生抗肿瘤免疫，从而逃避机体免疫监视而发生浸润及转移1 。缺氧诱导因子1 （HIF1 ）是一个异源二聚体转录因子，其介导转录的基因涉及能量代谢、血管新生以及多种细胞因子合成等方面，被认为在恶性肿瘤的浸润转移中发挥着重要作用2 。本研究采用免疫组织化学法对上皮性卵巢癌组织中 HLAG 与 HIF1 的表达进行检测，并与正常卵巢组织及良性卵巢肿瘤组织比较，旨在探讨 HLAG 与HIF1 在上皮性卵巢癌中的表达、临床意义及相互关系。1 材料与方法1.1 标本与试剂4选取 2005 年 6 月
8、2009 年 6 月于本院就诊的卵巢癌患者58 例，经病理检查均证实为上皮性卵巢癌。病理分级: G1 18 例, G2 28 例, G3 12 例; 手术病理分期: 期 20 例, 期 38 例;病理类型: 浆液性癌 35 例，黏液性癌 8 例，宫内膜样癌 10 例，透明细胞癌 3 例，未分化癌 2 例;盆腔淋巴结转移 31 例。所有患者手术前均未接受过抗肿瘤治疗。另取同期本院存档正常卵巢及卵巢良性肿瘤作为对照。上述石蜡标本连续切片, 厚 45m, 均经 HE 染色和病理检查确诊。兔抗人 HLAG 多克隆抗体及免疫组化链霉菌抗生物素蛋白过氧化物酶( SP)试剂盒、二氨基联苯胺 (DAB )显色
9、剂、抗原修复液均购自武汉博士德生物有限公司。HIF1 多克隆抗体购自北京中山生物科技有限公司。1.2 方法参照 SP 试剂盒说明书，以已知阳性切片组织作为阳性对照,磷酸盐缓冲液(PBS)代替一抗作为阴性对照。应用免疫组化 SP 法检测 HLAG、HIF1 在 58 例上皮性卵巢癌、30 例卵巢良性肿瘤及20 例正常卵巢组织中的表达，并分析它们与上皮性卵巢癌临床病理参数的关系。51.3 判定标准HLAG 阳性判定标准如下：以胞浆和胞膜出现棕黄色颗粒为HLAG 阳性表达，其表达的判定以染色强度和阳性细胞百分率的得分之和进行评估。其中染色强度 0=无,1= 弱阳性,2=中等阳性,3=强阳性;阳性细胞
10、百分率 0=无阳性细胞,1=阳性细胞数75%。HIF1 阳性细胞判定根据染色程度和染色细胞百分率进行分级：瘤细胞胞核出现棕色颗粒聚集为阳性细胞。当阳性细胞数超过瘤细胞数的 1则定为阳性表达。阳性细胞50%者为() ；低度表达为（+） ，中度表达为（ ） ，高度表达为（ ） ；两项之和:0为(-)，2 为(+)，3 4 为() ，5 7 为() 。1.4 统计学处理采用 SPSS 13.0 统计软件进行统计学分析。以 2 检验和Spearman 等级相关分析阳性表达的意义、表达之间相关性及与临床病理参数的关系。P 0. 05 为差异有统计学意义。2 结果62.1 不同性质卵巢组织中 HLAG、
11、HIF1 的表达正常卵巢组织和卵巢良性肿瘤组织中, HLAG 表达分别为5.0%、13.3%;而在卵巢上皮性癌组织中 HLAG 表达率高, 阳性表达率为 60.3% (35/58),其中 18 例(+)、13 例() 、4 例() 。卵巢癌组织中 HLAG 蛋白的阳性表达率高于卵巢良性肿瘤和正常卵巢组织，差异有统计学意义(P0.05)(表 1)。正常卵巢组织 HIF1 无阳性表达，卵巢良性肿瘤组织HIF1 阳性表达率为 6.7%，上皮性癌组织中 HIF1 阳性表达率为 63.8%（37/58） ，明显高于正常及良性肿瘤组织，差异有统计学意义(P0.05)（表 1） 。表 1 不同性质卵巢组织中
12、HLAG、HIF1 的表达（略）注：与正常组相比,*P 0.05；与良性肿瘤组相比，P0.05)。在不同分化程度的卵巢癌中HLAG 蛋白阳性表达率分别为：G1 33.3%，G2 67.9%，G3 83.3%，HLAG 在低分化组表达率明显高撢高分化及中分化组，差异有统计学意义（P0.05)。手术病理分期+、+期中 HLAG蛋白阳性表达率分别为 30.0%、76.3%，差异有统计学意义(P0.01)。分析表明，HLAG 表达与年龄、淋巴结有无转移无关。HIF1 表达与手术病理分期有关，其阳性表达率随着病理分化程度的增高而升高, 且差异有统计学意义(P0.05) 。淋巴结转移组中 HIF1 表达明
13、显高于无淋巴结转移组，差异有统计学意义（P0.05)（表 2） 。表 2 HLAG 和 HIF1 在上皮性卵巢癌中的表达与临床病理手段的关系 n(略) 注：G1 VS G2，*P 0.05；G2 VS G3, P 0.05；G1 VS、G3, P 0.05。+期 VS+ 期，P0.05。淋巴结无转移 VS 淋巴结有转移，#P0.05。2.3 卵巢上皮性癌组织中 HLAG 表达与 HIF1 表达的相关性在卵巢上皮性癌组织中,HLAG 阳性表达 35 例,其中 9 例HIF1 染色强度为(-),8 例(+),10 例（ ） ，8 例（ ） ；阴性表达823 例, 其中 12 例 HIF1 染色强度
14、为(-),5 例(+),4 例(),2 例（ ） 。HLAG 阳性表达者 HIF1 染色强度高于 HLAG 阴性表达者,差异有统计学意义(P0.05)。HLAG 和 HIF1 表达间有相关性(r0.269, P 0.05)，但是相关性不密切。3 讨论 位于染色体 6p21.3 区的 HLAG 是近年发现的一种非经典性的 MHC 类分子，是唯一表达于母胎界面滋养层的 HLA 类基因，其功能主要为参与母胎免疫耐受形成，保护胎儿逃避母体的免疫监视和免疫攻击。Patti 等首先报告在黑色素肿瘤细胞系和标本中有 HLAG 蛋白转录表达并参与肿瘤逃避，从而引起侵袭和转移1,3 。HLAG 主要通过抑制免疫活性细胞而在肿瘤免疫逃避中发挥关键作用，
