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1、1CD40 系统与动脉粥样硬化的研究进展【关键词】 CD40 系统 动脉粥样硬化 研究进展动脉粥样硬化(Atherosclerosis, AS) 的发病机制十分复杂,目前越来越多的研究表明炎症与免疫几乎贯穿整个动脉粥样硬化发生发展乃至斑块破裂的全过程1 - 2，并对心脏缺血事件的发生和与此相关的致死、致残率有很大的影响。在炎症反应中，一些细胞因子起着至关重要的作用，其中，白细胞分化抗原 40 及其配体（CD40-CD40L）信号通路在 AS 的炎症免疫调节中日益明确3。本文旨在对 CD40 系统与动脉粥样硬化的关系作一综述。1 CD40-CD40L 系统CD40（cluster of diff
2、erentiation 40）是肿瘤坏死因子受体超家族的成员，分子量为 48 kD 的型跨膜蛋白，可表达于 B 细胞、血管活化的内皮细胞（ECs） 、胸腺上皮细胞、单核细胞等表面。人CD40 基因位于 20q11-13，其所编码蛋白产物含有 277 个氨基酸。CD40 配体(CD40 ligand,CD40L) 亦即 CD154、gp39 是一种型跨膜蛋白,含 261 个氨基酸残基, 其三维结构类似于肿瘤坏死因2子 (TNF-),属于 TNF 超家族中的细胞因子4。CD40L 以膜型和可溶性两种形式存在，都可与 CD40 相互作用。除了 39 kD 的模型，还有两种分子量更小的可溶形式(18
3、kD 和 31 kD)，同样具有生物学活性，存在于未被激活的血小板内部的 CD40L 在血小板激活后迅速表达于血小板表面，在几分钟或是几小时内被水解成可溶性片段脱落进入血循环，CD40 与 CD40L 结合后可激活一些第二信使系统，激发 NF-B/Rel 蛋白的活化，从而参与 IgG、IgA 及 IgE 的类别转换的转录机制，而促进免疫球蛋白的同种型转换5。2 CD40-CD40L 系统与 AS2.1 CD40-CD40L 系统在 AS 中的表达Gerritse 等6通过免疫化学研究发现，在因颈动脉粥样斑块堵塞而行外科手术切除的粥样斑块中，CD40 化学染色显示 CD40在不同形态的细胞上存在
4、表达,通过 CD40 及酸性磷酸酶双重染色后证实，巨噬细胞是动脉粥样硬化斑块中表达 CD40 的主要细胞成分。随后，又有研究者发现人体动脉粥样斑块中同时存在 CD40 及CD40L 的表达，进一步提示 CD40-CD40L 相互作用与动脉粥样硬化病变有关7-8。很多学者发现在人类主动脉粥样斑块内有 CD40及 CD40L 的同时表达，且主要位于斑块的“肩部” ，而在动脉壁的其它部分则不表达9-10。放大后发现 CD40 和 CD40L 主要定位于3斑块内的内皮细胞、平滑肌细胞和巨噬细胞上，这三类细胞均同时表达 CD40/CD40L 分子对。2.2 CD40-CD40L 系统与 AS 斑块的形成
5、和进展AS 近年被认为是一种免疫系统参与的炎症反应，其始动因素是各种有害因子造成对动脉 ECs 的损伤，一旦 ECs 受损，相应免疫级联反应就发生了，调节细胞相互作用的表面分子如细胞间粘附分子-1(ICAM-1)、血管细胞间粘附分子 (VCAM-1)在 ECs 表面高表达11。大量研究表明 CD40-CD40L 在 AS 斑块形成过程中起重要作用，Bruemmer 等12发现随着动脉粥样硬化分级程度的增加，CD40 在巨噬细胞和平滑肌细胞的数量也逐渐增加，尤其是在斑块0 级至级以及级至 级时变化最大，提示 CD40/CD40L 可能在动脉粥样硬化形成早期作用较大。AS 的形成与进展没有本质上的
6、区别与明确的界限，血小板在 AS 形成与进展有重要的作用13，而通过 sCD40L 的介导是重要的作用机制,通过以下机制促进 AS 的进展：（1）反馈刺激血小板激活加剧炎症反应，与其受体结合诱导 ECs、吞噬细胞（M ）等表达各种粘附分子、炎症因子及生长因子进一步促进平滑肌细胞（SMCs）的迁移和增殖及脂质的沉积；（2）阻滞受损内皮的再内皮化，促进 SMCs 的增殖迁移；（3）稳定血小板血栓14 。42.3 CD40-CD40L 系统与 AS 斑块的不稳定和破裂动脉粥样不稳定斑块一般由脂质核、薄的纤维帽、及活化的炎症细胞和大量的巨噬细胞组成，外面的纤维帽非常薄弱，其中的脂质核大而松软，含有丰富
7、的泡沫细胞，占斑块容积的 35 %40 %左右13。基质金属蛋白酶(MMPs)是一组蛋白酶家族通过降解细胞外基质与 AS 纤维帽导致斑块的不稳定。MMPs 在 AS 的主要细胞ECs、SMCs、M 均有表达。CD40-CD40L 通过调节 MMPs 在斑块中表达来影响 AS 斑块的稳定性。研究发现，CD40 与 CD40L 相互作用可诱导 ECs、SMCs、M 表达和释放间质胶原酶和基质溶解素，胶原酶 B 在内皮细胞和平滑肌细胞的表达也增加14-15 。其中间质胶原酶(MMP-1 、 MMP-8、MMP-13) 降解基质的作用最强，它主要降解胶原，同时抑制基质的合成和纤维化，从而使斑块变得不稳
8、定、破裂。反之，在鼠动脉粥样硬化模型中，干扰 CD40 信号通路可增加斑块中的胶原成分，使斑块趋向稳定16。CD40-CD40L 信号途径所介导的炎症反应在促进斑块破裂过程中发挥重要作用，sCD40L 可诱导 ECs、 SMCs、M 血管产生一系列粘附分子(ICAM-1、VCAM-1) 和 E-选择素等炎性因子，刺激许多炎症细胞趋化因子，从而加强单核细胞与血管内皮细胞的粘附作用，这些粘附分子作为 T 淋巴细胞、单核细胞表面糖配基和整合素的受体可介导动脉粥样斑块形成早期免疫活性细胞和血管内皮细胞5之间的粘附作用。Henn 等19 研究发现 CD40L 和体外培养的人内皮细胞表面 CD40 结合后
9、能上调内皮细胞表面 E-选择素、VCAM-1、ICAM-1 的表达。体内转染了 CD40L 基因的细胞株也能使内皮细胞表达 E-选择素、VCAM-1、ICAM-1 的表达，其刺激强度和公认的最强的炎性介质 TNF- 和 IL-1 相似。动物模型中，在缺乏CD40L 诱导的粘附分子 ICAM-1、VCAM-1 的情况下，免疫活性细胞的粘附作用明显下降，动脉粥样斑块的面积明显减少。CD40-CD40L 相互作用可活化内皮细胞，促使黏附分子（AMs ）的表达，活化血小板，促进细胞因子的表达，粘附作用加强, 粘附作用的加强又进一步促进内皮细胞表达 AMs 及细胞因子，使炎症进一步扩大，形成恶性循环，以
10、致斑块的不稳定乃致破裂。3 阻断 CD40-CD40L 系统的意义综上所述，CD40-CD40L 参与了 AS 发生、发展乃至斑块破裂的全过程。其在 AS 形成的关健细胞如 ECs、SMCs、M 的作用日渐清晰，它作为血小板活化的指标在近年来也得到重视，阻断CD40-CD40L 在动物实验上可见到明显的抗 AS 作用。研究也显示，在动脉粥样硬化易感的小鼠体内利用 CD40 配体抗体中和的策略，证明了 CD40 配体参与了动脉粥样硬化的起始以及其发展过程20。在小鼠体内，给予 CD40 配体抗体中和 CD40 配体，发现这些小鼠6的粥样斑块的面积和厚度都大大减小，同时动脉中 VCAM-1 的水平
11、也降低了。更重要的是，抑制 CD40 配体的功能不仅能阻止损害的进展，而且能改善损害的特性，例如斑块内有较少的炎症细胞，有较多的平滑肌细胞和胶原，这在一定程度上阻止了疾病的进展。总之，抑制 CD40L 的作用会抑制动脉粥样硬化的形成，阻止已有粥样斑块的进一步发展，使斑块更具稳定性。4 展望及存在的问题Aggarwal 等21发现取自粥样斑块附近的冠状动脉血样sCD40L 含量较外周动脉血含量明显增高。由此认为，血清 sCD40L水平可能是冠状动脉粥样斑块活动性标志物，有望成为预测 ACS 及斑块稳定与否的敏感血清学指标。但最新的人体研究发现，与稳定性心绞痛病人相比，急性冠脉综合征的病人外周 s
12、CD40L 及细胞表面结合的 CD40L 水平明显增高22。故我们推测 CD40 有望成为识别不稳定斑块的关键性指标，但其敏感性和特异性还有待于进一步研究。虽然动物试验证实 CD40L 抗体可延缓粥样硬化的发生发展，特别是它可能对粥样斑块有稳定作用，但尚未直接应用于人类，临床应用的多种药物都可能干扰 CD40-CD40L 系统，并且降低血sCD40L 水平，但具体作用机制及与临床预后的关系不明。总之对CD40-CD40L 研究使我们对 AS 的发病机理有深一步的认识，阻断7CD40-CD40L 可能为防治 AS 带来新的认识。【参考文献】1 Ross R. At herosclerosis 2
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