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1、1c-erbB-2 和 ki67 在胃黏膜肠上皮化生及胃癌组织中的表达作者：杨京彦张建平刘凤军 赵著梅郑瑶刘文君 王妍【摘要 】 目的：探讨 c-erbB-2、ki67 在胃黏膜肠上皮化生(肠化)及胃癌中的表达及其与胃癌发生的关系。方法：采用免疫组织化学Envison 法对 27 例单纯肠化 (SIM)、26 例不典型肠化(AIM)和 37例胃癌组织分别进行 c-erbB-2、ki67 检测。结果：c-erbB-2、ki67 在胃癌组织中的表达均高于 SIM 中的表达(P0.05) 。结论：c-erbB-2、ki67 在 AIM 及胃癌组织中高表达，AIM 与胃癌发生关系密切，属于胃癌的癌前病
2、变。 【关键词】 胃肿瘤肠上皮化生 受体，c-erbB-2ki67【ABSTRACT】 Objective: To study the expressions of c-erbB-2 and ki67 proteins in simple intestinal metaplasia (SIM), atypical intestinal metaplasia (AIM) and gastric adenocarcinoma, and the relationships among them. Methods: The immunohistochemical EnVision method was
3、 used to determine the expressions of c-erbB-2 and ki67 in 27 2cases of SIM, 26 cases of AIM and 37 cases of gastric adenocarcinoma. Results: The positive rates of c-erbB-2 and ki67 in gastric adenocarcinoma were significantly higher than that in SIM(P0.05). Conclusion: The high expression of c-erbB
4、-2 and ki67 in AIM and gastric adenocarcinoma suggested that AIM may play an important role in gastric adenocarcinoma. The AIM is one kind of precancerosis of gastric adenocarcinoma.【KEY WORDS】 Stomach neoplasms Intestinal neoplasia C-erbB-2 protein ki67 protein胃癌癌前病变的诊断对减少胃癌发病率，提高胃癌治愈率具有十分重要的意义。临床胃
5、镜活组织检查中发现在良、 恶性病例中有大量胃黏膜肠上皮化生(简称肠化) 患者，目前学者对胃黏膜肠化与胃癌发生危险性的关系认识不一，因此，探讨胃黏膜肠化分型及其与胃癌的关系有重要意义。根据胃黏膜肠化上皮细胞形态及上皮结构将其分为 2 型: 单纯肠化(simple intestinal metaplasia， SIM)和不典型肠化( 3atypical intestinal metaplasia， AIM)1：SIM 组织腺体及杯状细胞形态规则排列整齐，杯状细胞核位于基底部，胃小凹黏膜平坦;AIM 组织细胞拥挤，常呈假复层，不成熟杯状细胞扁椭圆形，核大，常偏位，极性紊乱。应用免疫组织化学方法检测胃
6、黏膜肠化和胃癌组织中 c-erbB-2 与 ki67 蛋白的表达， 探讨胃黏膜不同肠化类型与胃癌的关系。1资料与方法1.1 一般资料 收集山东大学齐鲁医院病理科 20052006年胃黏膜肠化病例 53 例，其中 SIM 27 例，男 19 例，女 8 例，平均年龄 56.5 岁;AIM 26 例，男 20 例，女 6 例，平均年龄 59.5 岁。胃癌 37 例，男 28 例，女 9 例，平均年龄 59.4 岁。1.2 方法所有标本 4 m 连续切片，分别作 HE 和免疫组织化学染色。常规 HE 染色，观察胃黏膜肠上皮化生的病理形态。单克隆抗体 ki67 及 PV9000 检测试剂盒均购自北京中
7、杉金桥生物技术有限公司，单克隆抗体 c-erbB-2 购自福建迈新公司。免疫组织化学染色采用 Envison 法。切片脱蜡至水， PBS(pH 7.27.4)冲洗 3 min3 次;枸橼酸(pH 6.0)微波修复组织抗原 98 、15 min，PBS 冲洗 3 min3 次; 内源性过氧化物酶阻断剂 (试剂 A)室温10 min， PBS 冲洗 3 min3 次;一抗 c-erbB-2 和 ki67 室温下孵4育 150 min，PBS 冲洗 3 min3 次;聚合酶辅助剂(试剂 B)，室温下20 min， PBS 冲洗 3 min3 次; 滴辣根酶标记羊抗兔/小鼠 IgG 多聚合体(试剂 C
8、)，室温 30 min;DAB 显色，在显微镜下观察终止显色; 复染，中性树胶封片，光学显微镜下观察。每批染色均设立阴性对照 ，以 PBS 代替一抗作为阴性对照。1.3 结果判断 c-erbB-2 以细胞膜出现棕黄色着色为阳性，可同时伴或不伴有胞质弥漫性着色，取 3 个高倍镜视野中阳性细胞所占的细胞百分比的平均值，阳性细胞10% 为阳性(+)。1.4 统计学处理 采用 SPSS13.0 统计软件包进行数据处理，行 2 检验。 P0.05 为差异有统计学意义。2结果2.1 c-erbB-2 在 SIM、AIM 及胃癌组织中的表达 c-erbB-2 阳性均表现为细胞膜着色或伴有细胞质内颗粒样染色，
9、其中SIM 及 AIM 的细胞质着色较浅，胃癌着色较深。 c-erbB-2 在SIM、AIM 和胃癌组织中的阳性表达率分别为 33.33%、65.38%5和 59.46%(图 1，表 1)。2.2 ki67 在 SIM、AIM 及胃癌组织中的表达ki67 的阳性表达表现为细胞核着色。ki67 在 SIM、AIM 和胃癌组织中的阳性表达率分别为 37.04%， 57.69%和 75.68%(见表 1，图 2)。2.3 c-erbB-2 和 ki67 表达的相互关系c-erbB-2 和 ki67均阳性者为 35 例，二者均阴性为 24 例，c-erbB-2 表达阳性而ki67 阴性者为 13 例，
10、ki67 表达阳性而 c-erbB-2 阴性者为 18 例。c-erbB-2 和 ki67 表达密切相关(P0.05)。3讨论c-erbB-2 是细胞来源的癌基因，编码相对分子质量为185103 的磷酸蛋白质 P185，其结构与 EGFR 相似，具有酪氨酸激酶的活性3，参与对细胞生长、繁殖、分裂的调控及控制肿瘤的生长，c-erbB-2 基因结构的改变、扩增、过度表达将促进细胞有丝分裂，使某些不正常细胞的独立生长能力失控从而转为肿瘤细胞。Xie 等 4利用分子生物学技术证实在 c-erbB-2 癌基因转染的 NIH/3T3 细胞核内酪氨酸磷酸化作用明显强于核外，并可直接参与基因调控 ，使细胞过度
11、增殖及恶性化。李挺等5 用免疫织组化学杂交研究发现，c-erbB-2 癌基因在恶性组(50%60%)中表达率比良性组(22.2%)高 2 倍。c-erbB-2 基因在临床肿瘤诊断中具有重要6意义。本研究显示，c-erbB-2 在 SIM，AIM 和胃癌组织中的表达率递增， 陈杰等6研究认为细胞癌变后 c-fos、c-myc 等基因激活，而 c-myc 基因可抑制 c-erbB-2 表达，从而使 c-erbB-2 等表达率下降。提示 SIM 和 AIM 作为癌前阶段，显示胃黏膜细胞过度增殖，可能与胃癌发生有关。ki67 是一种存在于增殖细胞中的核抗原，它的功能与染色质相连，与细胞有丝分裂有关，是
12、目前应用最广泛的增殖细胞标记之一。Gerdes 等7研究表明 ki67 的反应与细胞周期密切相关，在G1、 S、G2、M 期均表达，但 G0 期无表达，而且还发现 ki67 在G1 晚期/S 早期微量表达， S 期聚集，尤其在后半期表达率明显增高，有丝分裂后期迅速降解或失去抗原决定簇，故认为 ki67 是检测肿瘤细胞增殖活性最可靠的指标之一。目前有研究表明在多种实体恶性肿瘤中 ki67 的表达远高于正常组织，并与恶性肿瘤的发展，转移及预后有关8-10 。Kenji 等11研究发现，炎症状态下胃黏膜腺体颈部及胃底腺部分比正常黏膜有更多的 ki67 抗原阳性增殖细胞。本研究中，SIM、AIM、胃癌
13、腺体部分均有 ki67 的表达，SIM 中ki67 表达部位较 AIM 表浅，AIM 表达不及胃癌组织中弥漫。 ki67在 SIM、AIM 及胃癌组织中的表达呈上升趋势，胃癌组织中的表达率与 SIM 相比，差异有统计学意义(P0.05)，但与 AIM 表达的差异无统计学意义，提示 AIM 中的细胞增殖活性接近于胃癌细胞，与 SIM 相比 AIM 与胃癌的关系更密切。7c-erbB-2 和 ki67 表达的相互关系分析结果表示二者表达密切相关，提示异常增殖的细胞中可能有具有酪氨酸激酶活性的 P185蛋白过度表达，增强细胞的分裂增殖，导致细胞过度增生转化成肿瘤细胞，二者对细胞癌变具有相互促进作用。
14、根据 c-erbB-2 和 ki67 在 SIM、AIM 以及胃癌组织中的表达显示，肠化中 AIM 与胃癌的关系密切，属于胃癌的癌前病变。可对AIM 的患者进行跟踪随访，尽早发现早期胃癌及时治疗。将肠化分为 SIM，AIM2 种类型，使临床能有目的的随访胃癌前病变患者，对于临床胃癌癌前病变的诊断具有一定实用价值。【参考文献】1 张建平，于佩良，杨庆媛，等.胃黏膜肠上皮化生与胃癌关系的病理研究J.山东医科大学学报， 1997，35(3):203-205.2 赵著梅，张建平，刘凤军，等. CDX2 和 PTEN 蛋白表达与胃黏膜肠上皮化生关系的临床研究J.中国现代普通外科进展，2008，11(3)
15、:251-254.3 Zittel TT, Glatzle J, Muller M, et al. Total gast rectomy severely alters the central regulation of food intake 8in ratsJ. Ann Surg, 2002,236(2):166-176.4 Xie Y, Hung MC. Nuclear localization of p185neu tyrosine kinase and its association with transcriptional transactivationJ. Biochem Biophys Res Commun, 1994, 203(3):1589-1598.5 李挺，黄枫，赵恭华，等. c-erbB-2 癌基因产物在胃肿瘤的表达J.中华病理学杂志， 1994，23(4):239-241.6 陈杰，刘彤华，崔全才，等. 人肺癌细胞中生长因子的自泌循环和癌基因表达J.中华病理学杂志，1995，24(1):25
