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1、盐酸厄洛替尼片【药品名称】通用名称：盐酸厄洛替尼片英文名称：Erlotinib Hydrochloride Tablets【成份】本品主要成份为盐酸厄洛替尼。化学名称：N-(3-乙炔苯基)-6,7-双(2-甲氧乙氧基)-4-喹啉胺盐酸盐。【适应症】厄洛替尼可试用于两个或两个以上化疗方案失败的局部晚期或转移的非小细胞肺癌的三线治疗。本适应症是基于前述国外一项期临床研究结果得出。对于中国人非小细胞.【用法用量】妊娠 D 类未在妊娠妇女中进行厄洛替尼的充分、对照性研究。动物研究显示有一定的生殖毒性。对人类的潜在危险性未知。生育期妇女服用厄洛替尼期间应避免妊娠。在治疗期间和治疗完成后至少 2 周应充分
2、避孕。只有认为母亲的受益大于对胎儿的危害妊娠女性才能继续治疗。如果妊娠期间使用厄洛替尼，患者应了解对胎儿的潜在危害和可能导致流产。不清楚人乳汁中是否分泌有厄洛替尼。因为许多药物可分泌到人乳汁中而且厄洛替尼对婴儿的影响尚未研究，建议妇女使用厄洛替尼时避免哺乳。【不良反应】安全性资料来自国外 856 例厄洛替尼单药治疗的癌症患者，308 例接受厄洛替尼 100 或150mg 联合吉西他滨治疗胰腺癌的患者，和 1228 例厄洛替尼与化疗同时治疗的患者。服用厄洛替尼治疗 NSCLC、胰腺癌和其它晚期实体肿瘤的患者中有报告严重的不良事件，包括致命的事件(参见【注意事项】警告- 肺脏毒性和【用法用量】剂量
3、调整)。非小细胞肺癌(NSCLC)在 17 个国家 731 例既往至少一个化疗方案失败的局部晚期或转移性 NSCLC 患者中，进行了随机双盲安慰剂对照实验 BR.21，患者按 2:1 的比例随机接受每日一次厄洛替尼 150mg 或者安慰剂治疗，直到疾病进展或有不能接受的毒性反应。不计原因最常见的不良反应是皮疹(75%)和腹泻(54%)。多为 1 度或 2 度，无需中断用药即可处理。厄洛替尼治疗的患者 3/4 度的皮疹和腹泻发生率分别为 9%和 6%。厄洛替尼治疗的患者因皮疹或腹泻而终止试验的比例均为 1%。分别有 6%和 1%的患者因皮疹和腹泻需要减量。BR.21 中出现皮疹的中位时间为 8
4、天，出现腹泻的中位时间为 12 天。在 BR.21 中，厄洛替尼治疗组有至少 10%的患者发生不良事件，较安慰剂组高(≥3%)，NCI-CTC 分级总结见表 1。表中所列为申办者评估为厄洛替尼治疗相关的不良反应。表 1：BR.21 研究中厄洛替尼组发生率较安慰剂组高(≥3%)且发生率≥10%的不良事件厄洛替尼 N=485 安慰剂 N=242 NCI-CTC 分级 任何 3 度 4 度 任何 3 度 4 度 药物不良反应名词 % % % % % % 有 AE 的总患者 99 40 22 96 36 22 感染和侵染 感染* 24 4 0 15 2 0 代谢和营养异常 食欲下降
5、52 8 1 38 5【禁忌】对本品及成份过敏者禁用。【注意事项】本品必须在有此类药物使用经验的医生指导下使用，并仅在国家肿瘤药物临床试验基地或三级甲等医院使用。厄洛替尼可能存在临床上显著的药物相互作用。警告肺毒性因NSCLC、胰腺癌或其它实体瘤接受厄洛替尼治疗的患者偶有报道严重间质性肺病样事件，包括致命的情况。在随机单药治疗 NSCLC 试验中( 参见【 临床试验】)，间质性肺病样事件的发生率(0.8%)在厄洛替尼组和安慰剂组一样。在治疗胰腺癌试验中-联合吉西他滨( 参见【临床试验】)，间质性肺病样事件的发生率在厄洛替尼+吉西他滨组为 2.5%，在安慰剂+吉西他滨组为 0.4%。所有试验中
6、(包括无对照组试验和有同时化疗的试验 )共 4900 例厄洛替尼治疗患者总的发生率约为 0.6%。怀疑为间质性肺病样事件的患者的诊断报告包括肺炎、放射性肺炎、过敏性肺炎、间质性肺炎、间质性肺病、闭塞性细支气管炎、肺纤维化、急性呼吸窘迫综合征、肺浸润和齿槽炎。症状可在服用厄洛替尼后 5 天到 9 月以上( 中位39 天 )出现。大多数病例合并有其它引起间质性肺病的因素，如同时或既往的化疗、既往放疗、之前存在的间质性肺病、转移性肺疾病或肺部感染。一旦出现新的急性发作或进行性的不能解释的肺部症状如呼吸困难、咳嗽和发热时，在诊断评价时要暂时停止厄洛替尼治疗。一旦确诊是 ILD(间质性肺病 )，如果必要
7、则停止厄洛替尼治疗，并给予适当的治疗(参见【不良反应】和【用法用量】)。腹泻、脱水、电解质失衡和肾衰接受厄洛替尼治疗的患者可能发生腹泻，中度或重度腹泻应给予洛哌丁胺治疗。部分患者可能需要减量。对严重或持续的脱水相关腹泻、恶心、厌食或者呕吐，患者需停药并对脱水采取适当的治疗措施(见【不良反应】) 。罕有伴随低钾血症和肾衰竭( 包括致命) 的严重脱水发生，主要是在接受同步化疗的患者中。对发生严重性腹泻或持续性腹泻、甚至脱水的患者，特别是存在高危险因素的患者群(例如接受同步化疗、有其它症状或疾病、或有包括年龄偏大等其它基础因素的患者群)，应中断厄洛替尼治疗，并采取适当措施对患者进行静脉补液。补液的同
8、时，对患者进行肾功能及血电解质包括血钾的监测。心肌梗塞/心肌缺血在胰腺癌临床试验中，在厄洛替尼/吉西他滨组中 6 例患者( 发生率 2.3%)发生心肌梗塞/心肌缺血，其中 1 例患者由于心肌梗塞死亡。相比之下，在安慰剂/吉西他滨组中 3 例患者发生心肌梗塞(发生率 1.2%)，其中 1 例由于心肌梗塞死亡。脑血管意外在胰腺癌临床试验中，在厄洛替尼/ 吉西他滨组中 6 例患者(发生率 2.3%)发生脑血管意外，其中出血 1 次，是唯一的致命事件。相比之下，在安慰剂/吉西他滨组中没有脑血管意外。血小板减少引起的微血管溶血性贫血在胰腺癌临床试验中，在厄洛替尼/吉西他滨组中 2 例患者(发生率 0.8
9、%)发生血小板减少引起的微血管溶血性贫血。两位患者均为同时使用了厄洛替尼和吉西他滨。相比之下，在安慰剂/吉西他滨组中没有发生血小板减少引起的微血管溶血性贫血。肝炎、肝衰竭厄洛替尼使用期间报告了肝功能衰竭(包括死亡)的罕见病例。致混淆因素包括先前存在的肝脏疾病或合用肝毒性药物。因此，这类患者应定期进行肝功能检查。出现严重肝功能异常者应停止服用厄洛替尼(见【不良反应】)。肝功能异常患者离体和在体实验均证明厄洛替尼主要在肝脏清除。因此肝功能异常的患者厄洛替尼的暴露量增加(参见【药代动力学】特殊人群-肝脏功能异常患者和【用法用量 】剂量调整) 。国际标准化比升高和出血可能临床试验中报告了国际标准化比(
10、INR)升高和少见的出血事件，包括胃肠道出血和非胃肠道出血，一些和同时使用了华法令有关。服用华法令或其它双香豆素类抗凝药的患者应定期监测凝血酶原时间或 INR(参见【不良反应 】)。【特殊人群用药】儿童注意事项：未在儿童中进行厄洛替尼的有效性和安全性研究。不建议儿童使用厄洛替尼。妊娠与哺乳期注意事项：1.妊娠 D 类2.未在妊娠妇女中进行厄洛替尼的充分、对照性研究。器官形成期当家兔厄洛替尼血浆药物浓度达到每日 150mg 给药时人血浆浓度的 3 倍时出现母体毒性导致胚胎朋台儿死亡和流产。雌性大鼠在交配前到妊娠第一周接受相当于 150mg 临床剂量的 0.3 或 0.7 倍剂量 (根据 mg/m
11、2 计算) 的厄洛替尼可以引起早期吸收而导致成活胎儿数量下降。对人类的潜在危险性未知。生育期妇女服用厄洛替尼期间应避免妊娠。在治疗期间和治疗完成后至少 2 周应充分避孕。只有认为母亲的受益大于对胎儿的危害妊娠女性才能继续治疗。如果妊娠期间使用厄洛替尼，患者应了解对胎儿的潜在危害和可能导致流产。3.不清楚人乳汁中是否分泌有厄洛替尼。因为许多药物可分泌到人乳汁中而且厄洛替尼对婴儿的影响尚未研究，建议妇女使用厄洛替尼时避免哺乳。老人注意事项：1.NSCLC 维持治疗参加随机 NSCLC 维持治疗试验的所有患者中，约 66%的患者小于 65 岁，34%的患者等于或大于 65 岁。65 岁以下患者总生存
12、期的风险比为 0.78 (95%CI:0.65，0.95) ，65 岁或以上患者总生存期的风险比为 0.88 (95%CI:0.68，1.15) 。2.NSCLC 二/三线治疗参加 NSCLC 随机试验的总人群中，62% 的患者小于 65 岁，而 38%的患者为 65 岁以上。在两个年龄组中都可获得生存受益 (参见【临床试验】) 。3.胰腺癌一线治疗在胰腺癌试验中，53%的患者小于 65 岁，而 47%的患者为 65 岁以上。年轻或老年患者之间未见有意义的安全性和药代动力学差异。因此推荐对老年患者不需要剂量调整。【药物相互作用】厄洛替尼经肝脏代谢，主要通过 CYP3A4，少量通过 CYP1A2
13、 和肺同工酶 CYP1A1。任何通过这些酶代谢或者酶的抑制剂或诱导剂均有可能与厄洛替尼发生相互作用。CYP3A4 强抑制剂可以降低厄洛替尼代谢，使其血药浓度升高。与单独使用厄洛替尼相比，酮康唑(200mg 每天 2 次服用 5 天)通过抑制 CYP3A4 代谢活性导致厄洛替尼暴露增加 (平均厄洛替尼暴露增加 86%AUC)， Cmax 增加 69%。厄洛替尼与 CYP3A4 和 CYP1A2 抑制剂环丙沙星联合时，厄洛替尼的暴露量AUC及 Cmax 本别增加 39%和 17%。因此，厄洛替尼与 CYP3A4 强抑制剂或与 CYP3A4/CYP1A2 抑制剂联合时应注意，一旦发现毒性作用，应当降
14、低厄洛替尼剂量。CYP3A4 强诱导剂可提高厄洛替尼的代谢，显著降低厄洛替尼的血药浓度。与单独使用厄洛替尼相比，给予 150mg 厄洛替尼后利福平 (600mg 每天 1 次服用 7 天)通过诱导 CYP3A4 代谢活性导致厄洛替尼的平均 AUC 降低 69%。若治疗前已使用或治疗中并用利福平，单剂给药 450mg 后厄洛替尼的平均暴露量 【AUC】是未经利福平治疗时单剂给药 150mg 厄洛替尼后的 57.5%。如可能，应选择其他不具强 CYP3A4诱导性的药物治疗。对于需要采用厄洛替尼+强 CYP3A4 诱导剂(如利福平) 治疗的患者，应在密切监控药物安全性情况下考虑将剂量增至 300mg
15、，如能良好耐受 2 周以上，可考虑将剂量进一步增至 450mg，同时密切监控药物安全性。此条件下未对更高的剂量进行研究。厄洛替尼预治疗或合用对原型 CYP3A4 底物咪达唑仑和红霉素的清除率没有影响。因此，与其他 CYP3A4 底物清除之间显著的相互作用也不可能发生。咪达唑仑口服利用度似乎降低了 24%，但这并非 CYP3A4 活性的影响所致。厄洛替尼的溶解度与 pH 值相关。pH 值升高时，厄洛替尼的溶解性降低。厄洛替尼与质子泵抑制剂奥美拉唑合用，厄洛替尼暴露AUC和最大浓度Cmax分别降低了 46%和 61%。Tmax 或半衰期无变化。因此，影响上消化道 pH 值的药物可能会改变厄洛替尼的
16、溶解度，从而改变其生物利用度。在与这些药物同用时增加厄洛替尼的剂量不太可能补偿暴露量的减少。吸烟可能会降低厄洛替尼的血浆浓度，建议吸烟者戒烟(见【药代动力学】)。【药理作用】作用机制厄洛替尼的临床抗肿瘤作用机理尚未完全明确。厄洛替尼能抑制与表皮生长因子受体(EGFR)相关的细胞内酪氨酸激酶的磷酸化。对其它酪氨酸激酶受体是否有特异性抑制作用尚未完全明确。EGFR 表达于正常细胞和肿瘤细胞的表面。在临床前研究中没有观察到潜在致癌性的证据。在基因毒性研究中，厄洛替尼既无遗传毒性，也无致畸变作用。已经开始在大鼠和小鼠中开展长期致癌性研究，6 个月的慢性毒性研究中尚未观察到癌前增生性病变。在一系列体外实验(细菌突变、人淋巴细胞染色体畸变和哺乳细胞突变 )和体内小鼠骨髓微核实验中分析了厄洛替尼的遗传毒性，结果未发现有遗传毒性。厄洛替尼不影响雌性和雄性大鼠的生育能力。当家兔厄洛替尼血浆药物浓度达到大约人的血浆浓度(每日150mg 的 AUC)3 倍时可以出现母体毒性导致胚胎/ 胎儿死亡和流产。器
