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1、第十一章 干燥综合征廖康煌干燥综合征或舍格伦综合征(sicca syndrome或Sjgrens Syndrome，SS)是累及外分泌腺体为主的慢性炎症性自身免疫病。临床上常见侵犯涎腺和泪腺，表现为口、眼干燥。此外，尚有其他外分泌腺及腺体外其他器官受累而出现多系统损害的症状。本病分为原发性和继发性两类，前者指单纯的SS；后者指伴有其他结缔组织病，如类风湿关节炎、系统性红斑狼疮（SLE）等。1888年Hadden首先报告本病，1933年瑞典眼科医生Sjgren首先系统描述本病。在美国现已被认为是仅次于类风湿关节炎的第二位常见的自身免疫病。张乃峥等(1993)报告在国内人群中的患病率为0.29%0
2、.77%(按不同诊断标准)。【病因与发病机制】病因未明，可能是一种多因素病因的自身免疫病。国内原发性SS患者多为具有HLA-DR 3基因遗传素质，而继发性患者与HLA-DR 4密切相关。发病可能与多种自身抗原(如：Ro/SS-A、La/SS-B)和外来抗原(如：EB病毒、丙肝病毒、逆转录病毒)及性激素(雌激素)等有关。从SS患者涎腺活检研究证实：腺体被大量淋巴细胞浸润，主要是CD 4+自身反应性T淋巴细胞，以Th1亚群为主，并带有CD 45RO表型。浸润的淋巴细胞与大量表达HLA-DR并递呈抗原肽的腺泡、腺管上皮细胞间相互作用，产生多种细胞因子，导致进一步T、B淋巴细胞克隆增殖和组织器官的免疫
3、损伤。类似的病理改变，亦可发生于其他体表和内脏的外分泌腺。此外，患者的B细胞分化及自身抗体的分泌显著增加，抗核抗体、类风湿因子、抗SS-A和抗SS-B抗体的阳性率增高，且与疾病的活动度密切相关。B淋巴细胞的克隆增殖，包括浆细胞和免疫母细胞的增殖，可产生假性淋巴瘤乃至转变为恶性淋巴瘤。其并发恶性淋巴瘤的相对危险比为正常人群的44倍，以非霍奇金B细胞淋巴瘤最为多见。【临床表现】起病多呈隐袭和慢性进行性，可涉及全身各系统。临床表现多样、症状轻重不一。外分泌腺病变引起的口、眼干燥可以是本病首发的唯一症状、持续多年，也可能是系统病变的一个表现。 (一)口腔 轻者仅为唾液粘稠感，易被忽视。较重时唾液少、觉
4、口干。所谓阳性“饼干”试验，即指当吃一片咸饼干时，若不同时喝水便觉咀嚼和咽下困难。舌系带底部无唾液积聚。舌红、唇裂，口角干燥皲裂，口腔疼痛并影响味觉和嗅觉。由于缺乏唾液的冲洗，牙龈炎和龋齿的发生显著增高，牙齿逐渐变黑，继而呈粉末状或小片破碎脱落，最终只留残根，称为“猖獗龋”。常并发口腔念珠菌感染。约半数患者反复发生两侧腮腺肿痛，重症者时形成松鼠样脸。对部分腮腺持续性肿大者应警惕恶性淋巴瘤的可能。(二)眼 患者常诉干眼，表现为干涩、痒痛、灼热或异物(砂粒)摩擦感，尤其在傍晚时。因泪液少而引致视物模糊、畏光、眼红、结膜充血、角膜混浊、糜烂或溃疡等，称干燥性角结膜炎。并易并发细菌和真菌感染。(三)
5、皮肤粘膜 皮肤干燥者占50%，其中约25%发生脱屑，可如鱼鳞病样表现。女性阴道粘膜、肛门和直肠粘膜干燥和萎缩可导致局部瘙痒性炎症和功能障碍。炎性血管病变所致的皮肤表现有：可触及性紫癜、环状红斑、结节红斑、光敏性皮炎、雷诺现象和皮肤溃疡。本病中紫癜的发生率约占30，以高球蛋白血症性紫癜罪多见。（四）关节、肌肉 原发性患者中80%有轻度关节症状并伴滑膜炎，症状多不严重且呈一过性。若有对称性多关节炎伴畸形和X线片证实的骨改变提示为类风湿关节炎伴发继发性SS。轻度肌痛、肌无力见于少数患者，肌肉活检为伴有淋巴细胞浸润的间质性肌炎改变，见于5的患者，也可伴有典型的多发性肌炎和皮肌炎。（五）呼吸系统 呼吸道
6、粘膜受累可引起鼻腔干燥、结痂、鼻出血、鼻中隔炎和萎缩性鼻炎；咽喉干燥、声音嘶哑、干咳、痰液粘稠等，呼吸困难可并发于支气管炎、气管炎。肺部X线异常见于约20%30%患者，X线片示肺间质纤维化或肺部浸润阴影，偶见胸膜炎。肺功能可有弥散功能障碍、限制性或阻塞性通气功能障碍。另有小部分患者出现肺动脉高压和肺纤维化。重度肺动脉高压者提示预后不佳。(六)肾脏 约有3050患者有肾脏病变，主要累及远端肾小管，病理改变多为慢性间质性肾炎。表现为型肾小管酸中毒而引起的低血钾性肌肉麻痹，严重者出现肾钙化、肾结石及软骨病。表现为多饮、多尿的肾性尿崩症，亦常出现于肾小管酸中毒患者。近端肾小管损害少见，大多预后较好。肾
7、小球损害者少见。(七)消化系统 可因消化道粘膜层的外分泌腺体病变而出现萎缩性胃炎、胃酸减少、消化不良等非特异性症状。亦可导致吞咽困难、食管功能障碍和胃食道返流等。肝脾肿大约见于1/5病例，可有谷丙氨基转移酶升高、黄疸、胆汁性肝硬化或并发丙型肝炎病毒感染。偶见慢性胰腺炎。(八)神经系统 其发生率约为10，可累及中枢神经和周围神经系统，常见为脱髓鞘病变或由于神经组织的炎症性血管病变而导致的缺血或出血改变，或可因淋巴细胞的浸润所致。临床表现多样，可为局灶性或弥漫性损害。包括：认知障碍、偏盲、失语、偏头痛、抽搐、偏瘫、截瘫、共济失调、视神经脊髓炎、进行性痴呆等。(九)甲状腺 呈轻度或中度弥漫性肿大或可
8、出现结节，活检示甲状腺内有不同程度的淋巴细胞浸润，类似于桥本甲状腺炎，可致甲状腺功能低下。(十)淋巴结 局部或全身淋巴结可肿大，一般质地正常，可反复发作，呈良性淋巴病变表现。若淋巴结中等度肿大，质地增加，尤其是非对称性肿大，但仍不具备恶性肿瘤的组织学特征者，则称为假性淋巴瘤。若高度肿大、质地中坚，表面不规则结节状，提示恶性淋巴瘤的可能。国内SS并发恶性淋巴瘤的几率低于国外。【实验室检查】(一)血液检查 轻度贫血者约占25%，部分患者白细胞减少，嗜酸粒细胞增多和血小板减少。大部分患者血沉增快。患者常有多种自身抗体，类风湿因子（rheumatic factor,RF）阳性者75%以上，见于继发性患
9、者高丙种球蛋白血症者中，即使在无关节症状者也可阳性。ANA阳性者占50%80%，常见核型为均质型和斑点型，偶见核仁型。抗SS-A和SS-B抗体分别见于约80%和50%患者，原发性者约占1/41/3。抗dsDNA抗体偶见。原发性者不出现抗Sm抗体和抗RNP抗体。其他免疫异常包括：以高滴度的IgG和IgM为主，多克隆性高球蛋白血症，巨球蛋白和冷球蛋白可异常增高，前者常伴高粘滞综合征。抗甲状腺球蛋白抗体30%阳性，抗胃壁细胞抗体30%阳性，抗人球蛋白试验(Coombs试验)10%阳性。多数患者血清循环免疫复合物增高，若无血管炎存在，补体多不减低。当本病的淋巴细胞良性增生转变为恶性淋巴瘤时，高球蛋白血
10、症则转为正常或减低，多克隆性则转为单克隆。(二)泪腺功能检测1.Schirmer试验：即用滤纸测定泪流量，以5mm35mm滤纸在5mm处折弯成直角，高温消毒后放入结膜囊内观察泪液湿润滤纸长度，5mm/5分钟为阳性；2.泪膜破碎时间(BUT试验)：10秒钟为不正常；3.角膜染色指数：用2%荧光素或1%孟加拉红作角膜活体染色，可使无泪膜形成的角膜区着色，在裂隙灯下检查染色斑点的强度及形态，若4为阳性（Van Bijsterveld 计分法）。(三)涎腺功能检测1.唾液流率测定 用中空导管相连的小吸盘以负压吸附于单侧腮腺导管开口处，收集唾液分泌量，正常人0.5ml/分。若1.5ml/15分钟为阳性；
11、2.腮腺造影 观察碘油的分布和停留时间，明确腮腺及其导管的形态；3.涎腺同位素扫描 观察 99m锝化合物的摄取、浓缩和排泄能力；（四）下唇粘膜活检 明确淋巴细胞浸润的数量和组织破坏的程度，并对腺泡组织中聚集的淋巴细胞进行计分，以不少于50个细胞聚集在一起称为一个病灶，计数 4mm2组织中的病灶数，若1为阳性。是诊断本病的一种敏感而又特异的方法。 诊断与鉴别诊断本病诊断现多采用2002年干燥综合征国际分类（诊断）标准，见表12-11-1、12-11-2。表12-11-1 干燥综合征分类标准的项目口腔症状：3项中有1项或1项以上 1每日口干持续3个月以上；2成年后腮腺反复或持续肿大；3吞咽干性食物
12、时需用水帮助。眼部症状：3项中有1项或1项以上1每日感到不能忍受的眼干燥持续3个月以上；2有反复的砂子进眼或砂磨感觉；3每日需用人工泪液3次或3次以上。眼部体征：下述检查任1项或1项以上阳性1Schirmer试验(+)(mm/5min)；2角膜染色(+)(4 Van Bijsterveld 计分法)； 组织学检查：下唇腺病理活检示淋巴细胞灶1(指4mm 2组织内至少有50个淋巴细胞聚集于唇腺间质者为1个灶)。涎腺受损：下述检查任1项或1项以上阳性；1唾液流率(+)(1.5/15min)；2腮腺造影(+):3涎腺同位素检查(+)自身抗体：抗SSA或抗SSB(+)（双扩散法） 表12-11-2 上
13、述项目的具体分类1 原发性干燥综合征：无任何潜在疾病的情况下，符合下述任1条则可诊断：a 符合表1中4条或4条以上，但必须含有条目（组织学检查）和/或条目（自身抗体）；b 条目、 4条中任3条阳性。2 继发性干燥综合征：患者有潜在的疾病（如任一结缔组织病）且而符合表1的和中任1条，同时符合条目、中任2条。3必须除外：颈头面部放疗史、丙型肝炎病毒感染、艾滋病（AIDS）、淋巴瘤、结节病、移植物抗宿主（GVH）病，抗乙酰胆碱药的应用（如阿托品、莨菪碱、溴丙胺太林、颠茄等）。鉴别诊断：本病易被误诊或漏诊，主要是因为口干和眼干症状常未被重视，且少数患者并无明显自觉的口干眼干症状，或因未作相关检查而诊断
14、为其他疾病。临床上常需与其他自身免疫性疾病和结缔组织病相鉴别：SLE：SS多见于中老年妇女，发热少见，无面部蝶形红斑，口眼干明显，肾脏损害以肾小管酸中毒多见，高球蛋白血症明显，少见低补体血症，预后良好；类风湿关节炎：SS的关节症状一般较轻且不明显，罕见关节骨破坏、畸形和功能受损。部分RA表现为手指小关节、腕关节等多关节炎症，呈慢性侵蚀性破坏，常有RF升高，抗SSA抗体可阳性，但抗SSB抗体阳性少见。丙型肝炎病毒感染：可模拟原发性SS的主要临床、组织学和免疫学特征，但其口眼干燥主要表现为持续性口干，常见肝脏损害，多伴有冷球蛋白血症，而缺乏SS的特异性抗SSA/SSB抗体及其他肺、肾等内脏累及。原
15、发性胆汁性肝硬化：可伴发SS、RA、硬皮病等。且大部分患者也有SS的口干、角结膜干燥症及SS的血清学特征，但滴度均较低，且下唇腺活检组织学上不具有典型的灶性淋巴细胞浸润。临床症状主要是皮肤瘙痒、黄疸、肝脾大及其他肝病表现。抗线粒体抗体阳性，肝脏组织学检查可有特异性表现以资鉴别。其他如老年性腺体功能减退、糖尿病或药物等原因引起的口干，则有赖于病史资料加以鉴别。【预后】本病病程慢性，口、眼干燥症状一般为非进展性，预后较好。有内脏损害者经恰当治疗后大多可以控制病情达到缓解，但停止治疗又可复发。内脏损害中出现进行性肺纤维化、中枢神经病变、肾小球受损伴肾功能不全、恶性淋巴瘤者则预后较差。【治疗】目前尚无根治方法，主要是改善症状，控制和延缓因免疫反应而引起的组织器官损害及继发感染。口干燥者应保持口腔清洁，勤漱口。可给予柠檬酸溶液或柠檬汁漱口，以刺激唾液的分泌功能及代替部分唾液。干燥性角结膜炎可给予0.5羟甲基纤维素液等人工泪液滴眼可减轻眼干燥症状并预防角膜损伤。环戊硫酮片和溴已新
