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1、乙型肝炎血清标志物检测及临床意义乙型病毒性肝炎是我国法定乙类传染病。目前在我国各类传染病中发病率最高，流行最广，危害极大。国内有近 10%的人口感染乙型肝炎病毒，感染者逾 1.2 亿，其中乙型肝炎患者近 3 千万，每年有近 30 万人死于乙型肝炎或肝癌。可以说，在医院,无论从事哪一专业的医疗工作，总免不了要接触到乙肝病毒的感染者。一、乙型肝炎相关知识（一）病原学1965 年费城遗传学家 Brumberg 在研究血清种系多样性时，发现曾多次输血的白血病患者血清中，存在一种抗体，可以与澳大利亚土著人的血清发生沉淀反应，被认为与血液病有关，该澳大利亚土著人血清中的抗原称为澳大利亚抗原（Austral
2、ia antigen） ，68 年认识到该抗原与肝炎有关，称肝炎相关抗原（hepatitis associated antigen，HAA） ，即现在称之为 HBsAg，此后免疫电镜用于澳大利亚抗原的检查，观察到病毒颗粒，70 年 Dane 报道了完整的 HBV 颗粒。HBV 属嗜肝 DNA 病毒（hepadnaviridae） 。该属中还有：土拨鼠肝炎病毒（woodchuck hepatitis virus, WHV） 、地松鼠肝炎病毒（ground spuirrel hepatitis virus, GSHV） 、鸭乙型肝炎病毒（duck hepatitis B virus, DHBV）及
3、苍鹭乙型肝炎病毒（heron hepatitis B virus, HHBV） 。由于 HBV 感染的动物模型（黑猩猩、树鼩等）较难获得，这些嗜肝 DNA 病毒感染的动物肝炎模型常用作抗乙肝病毒药物的疗效研究。1.HBV 形态结构电镜观察 HBV 感染者血清中 HBV 颗粒可呈三种形态：大球形颗粒（Dane 颗粒）：直径 42nm，为完整的病毒颗粒，具有感染性。其结构为：外层：囊膜。含 HBV 表面蛋白（HBsAg）内层：核衣壳。含 HBV 核心蛋白（HBcAg）核心：含 HBV 基因组（HBV DNA）和 DNA 多聚酶（DNAP）小球形颗粒：直径 22nm，在血清中含量最多，为 Dane
4、颗粒数的 103106 倍。管形颗粒：2240400（另有报道为 1001000）nm 。后两者仅含 HBsAg,为病毒过剩的外壳，无感染性。2.HBV 基因组结构HBV DNA 全长约 3.2kb，为双股环状。双链长度不对称，全长的一链为负链，与病毒的 mRNA 互补；较短的一链为正链，其长度为负链的 50%85%。HBV 负链有4 个开放读码框架（即基因编码区，open reading frame, ORF ）：pre-S1 区： 编码 pre-S1 大蛋白S 区 pre-S2 区： 编码 pre-S2 中蛋白S 区： 编码 HbsAg 主蛋白(表面抗原)C 区 pre-C 区： 编码 H
5、beAgC 区： 编码 HbcAgP 区：编码 DNAPX 区：编码 HbxAg 因开始鉴定时，对该基因表达产物功能不明确，而称为 X 区，现已了解 X 蛋白可调节病毒基因的转录水平。（二）流行病学1.传染源主要为急性、慢性乙肝患者及病毒携带者。2.传播途径（1）水平传播 最主要途径是注射或粘膜接触血及分泌物：如注射、拔牙、刷牙、静脉吸毒等。 （痕量血液 0.0004ml 即可感染）性传播：临床不少见。精液、阴道分泌物均含 HBV DNA。密切接触：有可能食物传播：可能性较小，传播需病毒量大、口腔粘膜有破溃（2）垂直传播（母婴传播） 主要途径：围产期（新生儿皮肤、粘膜有破损而接触母血） 、产后
6、密切接触和 经胎盘或生殖细胞传播可能现象 1. 脐血中发现 Dane 颗粒（病毒可能通过破损的胎盘屏障）现象 2.精液中查到 HBV DNA，且精子中有整合的 HBV DNA 序列（3）医源性传播 输血、血透、内窥镜消毒不严格等3.易感人群（1）低发病区：HBV 感染高峰为 2040 岁；高发病区：HBV 感染高峰为 48 岁（2） 男、女性 HBV 总感染率相近，但发展为慢性乙肝者男多于女（3） 感染时年龄越小，越易形成慢性肝炎、肝硬化或慢性 HBV 携带状态（免疫耐受）（4） 免疫力：感染后对同一 HBsAg 亚型可获得持久免疫力，但对不同亚型的免疫力不完全，偶可再感染其他亚型的 HBV。
7、（四）临床特点1.潜伏期：26 个月，平均 3 个月。2.乙型肝炎的临床类型急性肝炎：较少见。很多急性乙肝实际上慢性无症状感染者急性发作。慢性肝炎：最多见重型肝炎慢性 HBsAg 携带者：病人无临床症状，常因体检查出 HBsAg 阳性，HBeAg 亦可阳性。大部分携带者肝组织有病理变化，多为轻度，亦有少数发展为慢性肝炎、肝硬化，甚至原发性肝癌。二、HBV 血清标志物(HBVMs)及其临床意义（1）HBsAgHBsAg 在 HBV 感染后 26 个月（相当于潜伏期）出现。急性自限性肝炎 6 个月内该抗原可消失，而慢性肝炎或慢性 HBsAg 携带者可持续阳性。 HBsAg 有抗原性而无传染性。例如
8、，病毒基因 S 区可整合入肝细胞 DNA 中，S 基因可随肝细胞复制而持续表达，不断产生 HBsAg，即使病毒被清除仍可长期阳性，但此时血中并无完整的Dane 颗粒。 （类似于“空心汤团” ）HBsAg 有 10 个亚型，主要的亚型有 4 个：adr、adw、ayr 和 ayw。我国长江以北以adr 为主，江南为 adr 与 adw 混存，而新疆、西藏、内蒙等各少数民族几乎全为 ayw。（2） 抗-HBs抗-HBs 一般于急性 HBV 感染后期或 HBsAg 消失后，经过一段时间才出现。此间隔期两者均不能检出，称为“空白期”或“窗口期” （window phase） 。体内一般不能同时检出 H
9、BsAg 和抗-HBs，因为两者形成抗原 -抗体复合物，只有当其中一种成份减少或消失后，另一者才能被检测到。抗-HBs 为保护性抗体。在体内可持续数年。其出现标志着 HBV 感染进入恢复期。针对不同亚型的 HBsAg 产生的抗-HBs 虽有一定程度的交叉免疫力，但保护不完全。因此，接种疫苗时应考虑当地流行的主要 HBsAg 亚型。（3）HBeAgHBeAg 是 HBcAg 的降解产物，病毒在肝细胞内首先合成其前体，经切割加工后形成 HBeAg 并释放到细胞外。因此 HBeAg 只存在于 HBV 感染者的血清中。C 基因 前 C 区 C 区切割、加工HBeAg HBcAg分泌到肝细胞外（血清中）
10、HBeAg 较 HBsAg 出现晚、消失早。HBeAg 是病毒复制和传染性的指标。其阳性者血清 HBV DNA 阳性率为 92%左右。（4） 抗-HBe抗-HBe 随着 HBeAg 的消失而出现，标志着病毒的复制减少、传染性降低。以前认为一旦由 HBeAg（）转为抗-HBe（） ，即表明患者无传染性。但自从 PCR 技术出现后，通过检测 HBV DNA 发现，约 16.3%30%的抗-HBe 阳性者血清 HBV DNA 仍阳性。原因如前所述，可能是前 C 基因发生突变，而使病毒不能分泌 HBeAg，即所谓变异株。此类病人病毒复制及肝脏炎症仍持续存在，且易加重病情、易演变为肝硬化，干扰素抗病毒治
11、疗效果亦差。(5)HBcAg 及抗-HBcHBcAg 主要存在于病毒感染的肝细胞内或 Dane 颗粒核心中，到血液中即降解为HBeAg，故一般血清学方法检测不到 HBcAg，而只能检测到抗-HBc。抗 HBc-IgM：只能维持 618 周，是 HBV 近期感染或慢性感染者病毒活动的指标。 抗 HBc-IgG：出现较 IgM 抗体晚，但可长期持续存在。在 HBV 表达的所有抗原中，HBcAg 的免疫原性最强，因此极易诱发相应抗体的产生，凡“有过”HBV 感染者均可阳性。（6）HBV DNAHBV DNA 是 HBV 感染及有传染性的直接证据。表达前 C/C 蛋白主要检测方法：斑点杂交法、PCR
12、法（7） “两对半”意义判定 二对半：指血清中 HBsAg/抗-HBs、HBeAg/抗-HBe 及抗-HBc。检测“二对半”的目的是判断有无 HBV 感染及其感染状态如何。 血清抗原/抗体转化率：指 HBV 感染者经某种治疗后，血清中 HBeAg（）转化为抗-HBe（）的机率，是评价药物抗病毒治疗效果的指标之一。“转阴”：这是报纸、广播等媒体中经常听到的一个词，尤其是一些不正规的药品、保健品宣传资料中更是经常用到，号称药物对乙肝治疗的转阴率能达到%，HBsAg 的转阴率能达到%。这是很不正规的提法。临床判定药物抗病毒治疗效果的常用指标是 HBV DNA 阴转率和 HBeAg 血清转化率。“两对
13、半”意义HBsAg：绝大部分 HBV 现症感染者为阳性（极少数 S 基因变异者除外） ；但阳性并不能肯定有传染性，即不一定有完整的病毒颗粒存在。 （空心汤团）抗-HBs：是保护性抗体（又称中和抗体） ，出现后提示病毒已基本清除，病情恢复。 （最近有报道，抗-HBs 阳性者中，有极少数 HBV DNA 仍阳性，可能与病毒变异有关）HBeAg：是病毒复制标志，阳性者几乎肯定有传染性。但阴性不能否定有病毒复制。抗-HBe：单看其阳性与否意义不大，应结合 HBV DNA 检查。抗 HBc-IgM：提示近期有急性 HBV 感染或慢性感染者病毒复制较活跃。抗 HBc-IgG：凡有过 HBV 感染者均可阳性，但仅凭这一个指标不能判断目前的HBV 感染状态。HBV DNA（）：是病毒感染与复制的直接证据，肯定有传染性。HBV DNA（）：提示病毒复制水平低或已清除。具体分析举例HBsAg 抗-HBsAg HBeAg 抗-HBeAg 抗-HBcAg 意义+ + 急性肝炎早期，传染性强+ + + （ 大三阳）急慢性现症感染，传染性强+ + + （小三阳）传染性应结合 HBVDNA 检测+ + 有过 HBV 感染，传染性根据 HBV DNA+ + 感染的恢复期，有免疫力，无传染性+ 注射疫苗后；遥远的过去 HBV 感染过+ + 窗口期；HBV 感染已过
