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1、抗血管生成的A+策略从理论到实践,血管依赖性理论的提出,1Ferrara. Nat Rev Cancer 2002; 2Folkman. NEJM 1971; 3Senger, et al. Science 19834Ferrara and Henzel. Biochem Biophys Res Commun 1989,最初描述血管生成Dr John Hunter,一些德国病理学家观察到部分人类肿瘤高度血管化, 从而提出新生血管可能在肿瘤进展中重要致病作用1,里程碑的发表: Judah Folkman 提出肿瘤生长是血管依赖性的2,血管生成是肿瘤生长转移中最基本的因素,肿瘤无血供，仅靠弥散获取
2、营养时，体积不超过2mm3，处于静息期,肿瘤细胞分泌大量血管生成因子，促使供应肿瘤的血管生成,拥有血供的肿瘤迅速生长并可发生侵袭、转移,肿瘤血管生成对肿瘤生长、转移起到十分重要的作用,Ferrara, Henzel. Biochem Biophys Res Commun 1989; Folkman. NEJM 1971,从静息到侵袭性生长：肿瘤的“血管生成开关”,血管生成开关的打开导致血管化,未发生血管生成时,血管生成开关打开后,打开“血管生成开关”,血管生成开关：肿瘤开始过表达促血管生成因子（如VEGF）的时刻,促血管生成因子，如VEGF、bFGF、IL-8等,抗血管生成因子，如血小板反应素
3、、血管他汀、干扰素等,打开“血管生成开关”,血管生成开关：肿瘤开始过表达促血管生成因子（如VEGF）的时刻,促血管生成因子，如VEGF、bFGF、IL-8等,抗血管生成因子，如血小板反应素、血管他汀、干扰素等,肿瘤血管生成非常复杂：多种细胞和因子牵涉其中,Ferrara, et al. Nature;438(7070):96774, copyright 2005,血管生成的研究进展确认了首要调控因子 VEGF,1Ferrara. Nat Rev Cancer 2002; 2Folkman. NEJM 1971; 3Senger, et al. Science 19834Ferrara and
4、Henzel. Biochem Biophys Res Commun 1989,VEGF也称为VEGF-A，与VEGF受体-2结合，刺激内皮细胞的生长，是血管形成的关键因子 同型二聚体糖蛋白，分子量45,000道尔顿,VEGF,VEGF 家族及其受体,VEGF 与肿瘤,VEGF 在许多肿瘤中过度表达：肺癌、甲状腺癌、乳腺癌、胃癌、结肠癌、肾癌、膀胱癌、子宫癌、胶质瘤、血管瘤、中枢神经系统肿瘤等 肿瘤的 VEGF 高表达和微血管密度（MVD）与肿瘤进展或预后不佳之间存在密切关系 循环 VEGF 水平（主要是肿瘤分泌来源的VEGF）是判断肿瘤状态的一种监测手段 VEGF 诱导形成的肿瘤血管是异常的
5、：易漏和扭曲，不成熟,Michi Y. et al. Oral Oncol, 2000; 36: 81-88.; Park YN et al. Arcg Pathol Lab Med, 2000; 124:1061-1065.; Zhang HT et al. Br J Cancer 2000;83:63-68.; Sheta EA et al. J Natl Cancer Inst, 2000;92:1065-1073.; Nagy JA, Vasile E, FengD, et al. J Exp Med, 2002, 196 ( 11 ) : 14972-1506.,通透性异常增高的肿瘤
6、血管,结构扭曲紊乱的不成熟肿瘤血管网,VEGF 参与肿瘤生长的整个过程,Folkman. In: Cancer: Principles and Practice of Oncology 2005; Relf, et al. Cancer Res 1997; Hanrahan, et al. J Pathol 2003; 4. Fontanini, et al. Clin Cancer Res 1997,抗 VEGF 及其受体系统的药物策略,VEGF,VEGF 受体-2,抑制 VEGF 的抗体(贝伐珠单抗),抑制 VEGF 受体的抗体,可溶性 VEGF 受体 (VEGF-TRAP),抑制 VEG
7、F 受体的小分子酪氨酸激酶抑制剂 (TKIs), P, P,P,P, P, P,P,P, P, P,P,P,淋巴血管形成,血管形成,贝伐珠单抗人源化的鼠 A4.6.1 抗体,重组人源化单克隆抗 VEGF 抗体 含 93% 人源化成份和 7% 鼠源成份 精确抑制 VEGF，抑制血管生成,1Presta LG, et al. Cancer Res 1997;57:45939,临床前模型中：治疗后 1 天，管腔关闭，血流减少，内皮细胞凋亡,抗 VEGF 治疗的效应：使现有血管退化,1Baluk, et al. Curr Opin Genet Dev 2005 2Reproduced with per
8、mission of Cancer Research from Tong et al. 2004;64:3731-3736; permission conveyed through Copyright Clearance Center, Inc. 3Inai, et al. Am J Pathol 2004; 4Erber, et al. FASEB J 2004,*Anti-VEGF agents: VEGF-Trap and AG013736,临床研究中，贝伐珠单抗治疗的肾癌患者肿瘤微血管密度显著降低,MVD,在肿瘤中，VEGF 的高水平使血管渗透性过高、组织间压增高，导致化疗药物递送效率
9、降低，疗效受限,*Anti-VEGF agents: VEGF-Trap and AG013736,抗 VEGF 治疗的效应：使存活血管正常化,抑制 VEGF 使肿瘤血管系统的细胞内间隙、空洞和芽生减少，周皮细胞连接更紧密，血管形状更规则,贝伐珠单抗治疗后，肿瘤内化疗药物浓度增加了 46%,*In a preclinical model. References: 1. Willett CG et al. Nat Med. 2004;10:145-147. 2. Wildiers H et al. Br J Cancer. 2003;88:1979-1986.,CPT-11,（A）治疗前：高度血
10、管化的肿瘤切面可见肿瘤细胞（绿色）和内皮细胞（红色） （B）抗 VEGF 治疗6周后，可在肿瘤中观察到血管退化，坏死区域增加 （C）中止抗 VEGF 治疗后3周，高度血管化肿瘤区域再次形成。箭头表示肿瘤内基质束的血管,临床前证据提示：血管系统在 VEGF 抑制消除的 2-3 周内再次出现生长 抑制 VEGF 可阻止肿瘤进一步生长和微转移所必需的血管再形成过程,*Anti-VEGF agents: VEGF-Trap and AG013736,抗 VEGF 治疗的效应：抑制血管的新生和再生,贝伐珠单抗精确抑制 VEGF,贝伐珠单抗独特的作用机制,持续抑制肿瘤生长和转移,早期效应,持续效应,肺癌一
11、线治疗,卵巢癌一线治疗,结直肠癌一线治疗,乳腺癌一线治疗,基于显著的临床获益，贝伐单抗已经并继续在多种肿瘤中获得一线治疗适应症的批准,贝伐珠单抗的抗血管生成策略取得广泛临床获益,OS IFL+安慰剂: 15.6个月 IFL+贝伐珠单抗: 20.3个月 HR=0.66 p0.001,OS （腺癌） CP: 10.3个月 CP+贝伐珠单抗: 14.2个月 HR=0.69,PFS Pac 5.9个月 Pac+贝伐珠单抗: 11.8个月 HR=0.60 p0.001,PFS CP: 10.3 个月 CP+贝伐珠单抗: 14.1 个月 HR=0.72 p0.0001,贝伐珠单抗使肿瘤治疗的 A+ 策略成
12、为现实,贝伐珠单抗联合抗细胞增殖 使肿瘤药物治疗的A+策略成为现实 获得了超越传统的 A+ 疗效,更广泛肿瘤类型中的应用 卵巢癌、黑色素瘤、头颈部肿瘤、胃癌、前列腺癌、肝癌 、宫颈癌等的临床研究在进行中 更多治疗领域的应用 肺癌的辅助治疗、新辅助治疗、维持治疗 新的疗效评估方法 抗血管生成治疗与化疗不同的独特作用机制 空洞化现象 生物标志物 循环因子 肿瘤因子 影像学因子,贝伐珠单抗治疗的展望,总结,“ A+ 策略”成为肿瘤药物治疗的新核心策略：不仅针对肿瘤细胞，同时针对肿瘤血管，全方位地打击肿瘤 贝伐珠单抗精确抑制 VEGF 的作用机制使 A+策略成为现实 大量临床研究和临床实践证实，A+ 方案为多种肿瘤患者带来优异的 A+ 效果和生存获益 贝伐珠单抗为权威指南推荐，在欧美已经获得转移性结直肠癌、非小细胞肺癌、乳腺癌、肾癌、脑胶质瘤和卵巢癌适应症 抗血管生成治疗已成为肿瘤治疗不可或缺的部分，大量研究正在探索新的制剂、新的治疗领域和适应证,谢 谢!,
