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1、共线风险评估,为什么共线,1、厂房：车间，仓库，废物处理 2、设备设施：空调，水，生产线 3、人员 4、维护：模具，配件，修理，设备利用率 5、运行成本 6、管理成本：体系，安全,1、生产和QA的更衣费用，加上更衣程序的确认和培训 2、要求更大的区域 3、医疗、健康监控程序 4、高昂的清洁成本和清洁验证成本 5、换线停机时间,减少的成本,增加的成本,为什么不共线, 1、生产设计：中试，国外产品 2、生产工艺不同，设备不同 3、产能：生产线饱和 4、生产计划安排 5、法规规定 6、清洁验证考虑 7、审计或内部QA要求,共线与专线的主要考虑交叉污染, EU定义： Cross contaminati
2、on: Contamination o f a material or o f a product with another material or product. 一种物料或产品与另外一种物料或产品发生 的污染。 中国GMP：不同原料、辅料及产品之间发生的相互污 染。 WHO: contamination of a starting material, intermediate product or finished product with another starting material or product during production一种起 始物料，中间产品或产品与另外一种
3、起始物料或产品 发生的污染。,Risk Management风险管理,ICH Q9, “Quality Risk Management” 质量风险管理 Risk assessment for cross-contamination 交叉污染的风险评估 Identify, analyze, and evaluate the risks 识别，分析，评价 Risk control and mitigation to acceptable level for cross-contamination 风险控制和削减到可接受的水平 Determine facility, procedure, and p
4、rocess controls necessary to minimize risks of cross-contamination要确定设施，过程和工艺控制能减少交叉污染的风险 Use dedicated facility or areas if risks cannot be mitigated to acceptable level 如果风险不能被削减到可以接受的水平，要使用专用设施或区域。,第一步：从工艺/产品A中释放污染物到环境中,工艺/产品A,工艺/产品A中的接触点以及机械转移使污染物通过设施的转移成为可能,第二步：污染物通过机械转移方式被传递,污染了的工艺/产品B,第三步：污染进
5、入工艺/产品B,工艺/产品B中的接触点以及机械转移给交叉污染提供了机会,交叉污染流程示例,第一步：从工艺/产品A中释放污染物到环境中,工艺/产品A,没有接触点,第二步：从工艺/产品A中的污染物不能通过设施被转移,工艺/产品B,污染物没有进入工艺/产品B,打断交叉污染工艺流程,没有接触点,ISPE (RiskMaPP),指南提供了基于风险的方法的来管理药品生产过程中的交叉污染。指南主要关注点在于GxP 的交叉污染，也提到工业卫生问题 指南旨在为制药人士提供一种建立可接受限度的方法，从而用来评估交叉污染的风险。旨在得到安全药品的同时允许企业控制生产成本。 介绍了可接受每日暴漏ADE作为测量危险物危
6、害的工具。 并介绍了在多产品共用设施上的交叉污染的四种模式。,FDA 对交叉污染控制的期望, FDA expects manufacturers to evaluate scientific data and implement the appropriate level of controls necessary pp p y to prevent the potential for cross contamination FDA期望生产者能科学的评价数据，然后执行适当水平的必要控制来防止潜在的交叉污染 FDA evaluates risk management plans during G
7、MP inspections FDA会在GMP检查时评价风险管理计划 The decision to manufacture high risk products in dedicated or shared facilities should be approached holistically and factorsconsidered should be documented in a risk management plan.在专用还是共用设备上生产高风险产品的决定应全面的进行评估。所有考虑的因素要在风险管理计划中进行记录。 Addresses risk from potent/tox
8、ic chemical compounds注意毒性/活性化合物的风险,Can be controlled by understanding the sources and nature of the potential adventitious agents or hazards能通过理解外来物质或危险物质的来源和属性来控制 Involves risk management涉及到了风险管理 Where hazards are identified, controls must be multidimensional，Commensurate with risks危害识别后，控制应该是和风险适应
9、的多维度的 Actions to control cross contamination may include控制活动包括 Managing opportunities for the spread or carryover of cross contaminants管理交叉污染的传播或负载的机会 Reducing carryover to acceptable levels where cross contamination is possible如果有可能有交叉污染就要降低载荷到可接受限度之下 Using new and sensitive analytical methods to m
10、onitor and control cross contamination, where feasible可能的话使用新的或敏感的分析方 法来监督和控制交叉污染 Using dedicated facilities, areas or isolators, or other containment modes when cross contamination risks cannot be adequately mitigated 当交叉污染的风险不能被适当的减少时，使用专用设施，专用区域，隔 离器或其他遏制方式。,交叉污染的途径,混淆 是一个产品与另一个不安全水平上的相互污染。 残留 在常
11、用设备使用后，某一产品的物料转到下个产品中。 机械转移 一个产品在衣服和设备上转移至另一产品中 空气传播 产品在空气中沉降到另一个产品中,混淆 人员错误引起的，如：未严格执行流程，标签信息不全，培训不到位等。 残留 换产品时产品接触部分未能清洗至限度要求，不合适的清洁或清洁规程 机械转移 生产人员的在不同工艺房间操作。 空气传播 开放的系统发生这类污染的风险最大。,定义,原因,风险分析方面,如何避免混淆,“程序、控制和设施有设计来避免混淆吗？” 在评估是否可以避免混淆时要考虑的因素包括： 1）程序/SOP-识别哪些地方现有的程序可能失效或识别如果不遵守程序的后果。需要附加的程序吗？现有的程序太
12、复杂无法遵守吗？程序是否已经使用合适的方法确认过？ 2）控制-识别哪些地方现有的控制措施会失效。需要附加的控制措施吗？ 3）设施设计-设施布局能确保多工艺同时生产时没有共用的工艺流程或区域吗？如果没有，程序和控制能有效防止混淆吗？ 如果这些因素都可以令人满意解决，那么使用多产品共线生产可能对于物料或产品的生产和加工可以考虑作为一种可行的选择。如果对任何上述的问题答案是不是或不容易，那么应该考虑一些专用的做法。,混淆的识别和控制,1. 产品线之间的间隙不够；,2.意外使用了脏的设备；,3.取样过程中引入劣质产品；,4.带入错误的起始物料或辅料；,5.设备和/或物料的标签贴错；,1. 合理布局，人
13、员控制（RFID）,2. 状态控制，间隔控制,3.物料、设备等的条形码和阅读,4.API上锁，PAT（NIR）， 冗余的电子确认,5.冗余的电子确认和人工检查,6.物料或产品从一个容器转移到另一个 含不同产品/物料容器的非预期的转移。,6.采用对工艺唯一的可选择的转移和 共用设施的连接技术；,错误易发生，严重,风险,=,+,残留的评估和控制,1) 清洁至设定的限度： - 清洁工艺的设计； - 经确认的目视检查程序； - 全面的清洁程序的FMEA(失效模式和影响分析)； - PAT（过程分析技术）； - 在线监控； - 擦拭取样数据的工序能力评价； 2) 产品接触部分使用一次性的； 3) 产品接
14、触部分专用。,1）工艺中需要使用潜在产品接触面积大的设备； 2）生产转换和清洁的频率； 3）会导致产品积累的任何裂缝或突起部分； 4）粗糙或未抛光的产品接触表面； 5）排污口； 6）物料或工艺与首选的清洁物料（如强酸，有机溶剂）的安全兼容性。 7）工艺中难以清洗的粘性或“结块的”固体；,设备残留物评估项目包括：,降低残留风险的方法包括：,如何评估机械转移,“有潜在的机械转移控制控制至预先确定的安全水平吗？” 在评估机械转移标准是否可以满足时需要考虑的因素如下： 1）流程工艺过程是密闭的吗？物料能够离开工艺过程并在厂房内通过设备、产品、中 间体、在厂房内走动的供应商或人员被转移吗？ 2）程序-现
15、场有程序和/或控制来使机械转移最小化吗？如在离开操作间时更衣。现场有 程序和/或控制标明设备在离开操作间时需要擦拭干净吗？有避免由脚或轮子产生的转移的方 法吗？ 3）设施-还有其他GxP问题可能带来风险吗？例如，厂房或在不同生产区压差不够的情况 下的人员或物料的移动是否是引起关注的原因？有必要进行一个更详细的风险评估来回顾这些问题。 4）操作标准-设施操作的标准对于考虑的物料的加工是否足够？需要专业的知识吗？在 处理产品前操作和维修人员需要特别的培训吗？密闭性需要通过单独的工程控制或是使用附加的程序控制来管理？这些够了吗？如果依赖于工程控制在从一个产品转移另一个产品是否会引入问题？如果考虑使用
16、第三方的CMO这些问题可能特别相关。 如果这些因素都可以令人满意地解决，那么使用多产品共线生产可能对于物料或产品的生 产和加工可以考虑作为一种可行的选择。如果对任何上述的问题答案是不是或不容易，那 么应该考虑一些专用的做法。,机械转移的削减,降低机械转移风险的方法包括： 规程控制（更衣，设备清洁）； 设备和使用者去除污染的标准和地点； 密闭工艺； 设施控制（适当的设备和人员流程，特别是产品共用路线周围的设备和路线、 4) 在产品分区内必须一直戴手套，关键的操作过程中需戴双层手套，比如连接和断开转移系统及清洁时。潜在被污染的手套要小心脱掉并丢弃以预防机械转移； 5) 在指定点使用可以避免交叉污染的技术脱去关键的更衣项目比如如洁净服、头罩、鞋套和手套。 6) 提供可以保持清洁和脏的设备、人员、物料等分开的流通路线； 7) 使用人流、物流气锁或二者都用来隔离工作区； 8) 物理分隔房间来分隔产品和工艺； 9) 使用“卫生级别”材料来促进潜在污染从表面去除； 10) 电话和需要人工启动的类似装置应该使用不用手或者触摸屏式的易于清洁的装置来替换； 11) 在产品房间或分区和GxP 区域间使用电子
