《【奥鹏】兰州大学《药物化学》21春平时作业-离线2》由会员分享，可在线阅读，更多相关《【奥鹏】兰州大学《药物化学》21春平时作业-离线2（3页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、【奥鹏】兰州大学磺胺类药物的发展及意义磺胺类药物具有对氨基苯磺酰胺结构，是全合成的第一类可有效防治全身性细菌感染的化学治疗药物。生产量大，品种多，易合成，价格低，性质稳定，口服有效及抗菌谱广等，由于长效磺胺与抗菌增效剂的发现与创制，使该类药物在医疗上长期以来保留一定地位，也是药物化学史上一个重要的里程碑。一、磺胺类药物的发展 1、1908年，德国化学家Gelmo合成偶氮染料中间体。2、1932年德国人Fritz Mietzsch和Josef Klarer首先合成了红色的磺胺偶氮染料，即2,4-二氨基偶氮苯-4-磺酰胺，盐酸盐为百浪多息。3、Domagk发现可以使鼠、兔免受链球菌和葡萄球菌的感染
2、，并可治愈葡萄球菌引起的败血症。为克服其水溶性小毒性大缺点，又合成了可溶性百浪多息，取得较好治疗效果。4、1935年，百浪多息这种新药被世人知晓。Domagk的小女儿因为被针刺了一下而受到链球菌的感染而得了严重的败血症。在采用多种方法治疗无效后，Domagk在绝望中对她注射了大剂量的百浪多息，她很快就恢复了健康。百浪多息挽救了美国总统的儿子小F.D.罗斯福，当时这位病人也是因为感染而生命垂危。英国首相温斯顿.邱吉尔（肺炎）也是因为受到百浪多息的治疗而恢复健康的。1935年，Domagk公开了发表百浪多息的抗菌作用，1939年光荣获得了诺贝尔医学奖。5、当时曾认为偶氮基是抑菌的有效基团，于是合成
3、了一系列偶氮化合物。后来发现仅具有磺酰胺基的偶氮染料才具有抑制链球菌的作用，由此动摇了偶氮基团为生效基团的说法；Prontos在体外无抑菌作用，在体内经代谢后分解为乙酰胺基本磺酰胺才具有抑菌作用；从服用Prontos患者的尿液中分离出对乙酰氨基苯磺酰胺；工作中心由偶氮染料转为对乙酰氨基苯磺酰胺及其衍生物的研究。6、至1946年合成的磺酰胺类化合物已达5500多种，并有20余种在临床应用。明确了磺胺类抗菌药的作用机理竞争性拮抗PABA。7、20世纪40年代初期，penicillin开始应用于临床，使该类药物的发展受挫。但是penicillin的过敏反应、耐药性以及化学稳定性等问题导致该类药物又得
4、以发展。如长效磺胺-磺胺甲氧嗪。8、在寻找抗疟药物中发现TMP，对G+和G-具有广泛抑制作用-可逆性抑制二氢叶酸还原酶。磺胺类药物和磺胺增效剂合用，使细菌代谢受到双重阻断，明显增强抗菌作用，并减少耐药性。如复方新诺明。二、磺胺类药物的抗菌机理60年代确认了二氢叶酸的结构，并发现PABA为其结构中的一部分；后来证明PABA是微生物合成二氢叶酸的重要原料。细菌不能直接利用其生长环境中的叶酸，而是利用环境中的对氨苯甲酸（PABA）和二氢喋啶、谷氨酸在菌体内的二氢叶酸合成酶催化下合成二氢叶酸。二氢叶酸在二氢叶酸还原酶的作用下形成四氢叶酸，四氢叶酸作为一碳单位转移酶的辅酶，参与核酸前体物（嘌呤、嘧啶）的
5、合成。而核酸是细菌生长繁殖所必须的成分。磺胺药的化学结构与PABA类似，能与PABA竞争二氢叶酸合成酶，影响了二氢叶酸的合成，因而使细菌生长和繁殖受到抑制。磺胺药物能抑制细菌生长，是因为这些细菌在生长繁殖时需利用对氨基苯甲酸作底物。在二氢叶酸合成酶的催化下合成二氢叶酸，二氢叶酸是核苷酸合成过程中的辅酶之一四氢叶酸的前体。磺胺药物的结构与对氨基苯甲酸相似，可竞争性抑制菌体内的二氢叶酸的合成酶，从而阻碍了二氢叶酸的合成。菌体内二氢叶酸缺乏，导致核苷酸、核酸的合成受阻，因而影响细菌的生长繁殖，起到杀菌的目的。根据竞争性抑制的特点，服用磺胺药物是必须保持血液中药物的高浓度，以发挥其有效的竞争性抑制作用。 三、在药物化学发展中的意义一是开创了用化学药物治疗感染疾病的新纪元,二是建立了“代谢拮抗”学说。代谢拮抗设计与生物体内基本代谢物的结构相似的化合物，使与基本代谢物竞争或干扰基本代谢物的被利用，或掺入生物大分子的合成，形成伪生物大分子，导致致死合成，从而影响细胞的生长。Wood-Fi学说开辟了从代谢拮抗寻找新药的途径，这是磺胺类药物在药物化学理论研究方面的巨大贡献 。
