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1、表皮郎格汉斯细胞功能及意义本组成员（按姓氏拼音）：佀思聪、田原、张豫伟、周天航【内容摘要】朗格汉斯细胞是表皮内的重要抗原递呈细胞,它摄取和处理抗原,并逐渐成熟移行至引流淋巴结,活化 T 辅助细胞，引发免疫应答，是皮肤免疫功能的重要细胞。同时，在对抗侵入皮肤的病原微生物、接触性过敏、监视癌变细胞及其排斥移植异体组织中起重要作用。本文对 LC 的起源、相关功能、病理表现及影响因素等方面进行了综述。【关键词】郎格汉斯细胞、起源、功能、病理、影响因素正文：1 研究动机及目的随着全球气候变化及社会生活水平的提高，人们越来越注意保护自己的皮肤。皮肤覆盖在身体表面，是机体与外界环境直接接触的最大、最重的器官
2、。皮肤具有重要的屏障作用，还有丰富神经末梢，同时参与免疫应答反应。其中发挥主要作用的便是郎格汉斯细胞，这引起了我们的研究兴趣，因此我们查找文献并得出一些心得。2 文献综述关于郎格汉斯细胞（LC）的研究综述如下：2.1 LC 的形态和起源 分布：LC主要见于表皮和黏膜的复层鳞状上皮基底层内,亦见于胃肠黏膜上皮、真皮、淋巴结副皮质区、胸腺髓质及脾脏。 细胞形态：光镜下:LC为一种长型细胞,体积中等大小,直径约12 - 25微米。胞浆中等量、淡伊红染或透亮,有长的树突状分枝,末端逐渐变细或膨大,甚至呈钮扣状,胞界不清。单个核,核型不规则,有皱褶/凹陷/扭曲或分叶,有的可见与核长轴平行的沟纹(咖啡豆样
3、核) ,核膜薄,染色质细。无核仁或有小而不明显的核仁,核无分裂相或罕见。总体感觉核较柔和。电镜下: LC有发育良好的高尔基器,无张力原纤维及黑色颗粒,但有独特的Birbeck颗粒,这是一种长度不一的僵硬小管状或网球拍状结构,平均直径34微米,外有单位膜,中心有一致密的齿条状线纹,形似拉链。用重建技术,证明Birbeck颗粒为一扁平的盘状结构,可以弯曲、扭转甚至呈杯状。该颗粒本质上为质膜的内陷,其功能尚不清楚。 起源：对于LC免疫组化和细胞学的分析结果支持LC属于树突状细胞谱系的观点。现普遍认为LC为指突状细胞(IDC)发育过程中的不成熟阶段。尽管LC可能属于不成熟的树突状细胞,但关于其起源的证
4、据表明LC可能来源于原始的单核细胞前体。研究发现,在再生障碍性贫血中, LC的数量明显减少,而在骨髓移植后又恢复正常。从免疫角度来看,“组织细胞”是能捕捉、加工、处理抗原,并将抗原提呈给抗原特异性淋巴细胞的一类免疫辅佐细胞(A细胞) ,称抗原提呈细胞(APC) 。它包括单核巨噬细胞系统(MPS) 。抗原提呈细胞的两大系统均起源于骨髓CD34阳性干细胞,它先发育为粒细胞、红细胞、单核/巨噬细胞及血小板克隆形成单位(CFU - GEM - M) ,进而发育为粒细胞- 巨噬细胞克隆形成单位(CFU - GM) 。后者可分化为粒细胞和单核巨噬细胞,或发育为树突状- LC克隆形成单位(CFU - DL)
5、 。CFU - DL再分化为树突状细胞、LC (CD1a阳性)及单核/巨噬细胞(CD1a阴性)。在某些情况下,成熟的巨噬细胞/单核细胞可转化成树突状/LC。无论具体的发生过程如何,巨噬细胞/单核细胞和树突状LC之间存在着密切的关系。12.2 郎格汉斯细胞的功能 表皮朗格汉斯细胞(LC) 作为免疫活性细胞,在摄取、加工和处理抗原的过程中,同时发生形态学变化,并逐渐离开表皮,移行至引流淋巴结,将抗原递呈给T 辅助细胞,在协同刺激信号的作用下使之活化,从而启动免疫应答。每一环节朗格汉斯细胞形态、功能及其表型特征是人们重点研究的对象。朗格汉斯细胞的抗原递呈作用细胞在其表面以能被T细胞受体(TeR)特异
6、性识别的方式表达抗原的过程称为抗原递呈。自上世纪8O年代发现LC高表达有Fc受体、补体受体、MHC I类和MHC类分子，表皮LC摄取、处理和递呈抗原的能力备受关注。LC既能递呈蛋白质肽类抗原给T细胞，也能递呈非肽类抗原n 。研究认为，对于不同的抗原加工递呈途径亦有所不同，LC 主要以MHC 类分子限制的方式将蛋白质肽类抗原递呈给辅助T细胞；而外源性脂类抗原主要通过CD1途径递呈，HungerhT等研究结果进一步表明，该途径需要LC独特的Birbeck颗粒和CD1分子共同作用来完成，CDla诱导抗原结合到CDla或有关分子上，使之向BG 内内在化。近年还发现LC具有交叉递呈(Crossprese
7、ntation)抗原的能力，能够将抗原递呈给辅助T细胞和杀伤T细胞，产生交叉激活和交叉耐受，这对宿主抵抗病毒和其他病原微生物、诱导抗肿瘤免疫、在疫苗设计中产生CD8 T细胞及产生和维持外周耐受中发挥着重要作用。不成熟的和成熟的LC，其摄取、处理和递呈抗原的能力不同。从表皮中新分离的LC具有处理抗原且将蛋白抗原递呈给幼稚T细胞的能力，而淋巴结中具有成熟表现型的LC能有效地协同刺激T细胞，但不能摄取和处理抗原蛋白。位于表皮的LC是不成熟的，具有强大的噬菌和内吞能力，其识别、摄取和处理抗原能力强，但抗原递呈的作用弱。表皮LC摄取抗原后，经皮肤通道基膜和真皮淋巴管转移至淋巴结，将抗原递呈给T淋巴细胞
8、。在迁移过程中， LC在各种细胞因子的作用下逐渐成熟，细胞表面高水平表达MHC I类和MHC类分子、粘附分子、协同刺激分子(CD80、CD86)和细胞因子受体，成为抗原递呈能力强，而抗原摄取和处理能力减弱成熟的LC 。在此过程中，LC自身亦可产生IL一1 IL一1作用于Th细胞 使之活化增殖并分泌IL一2及IFN了等，IL一2和IFN了反作用于 LC而产生免疫放大效应。 与移行成熟有关的表面分子LC 受抗原刺激移行实际上也是逐渐成熟的过程。经历了一些表面分子的表达和丢失;另一方面,这些分子的出现影响或适应了其成熟的需要,成为成熟的标志。E- 钙粘着蛋白(E2cadherin) :E- 钙粘着蛋
9、白是介导朗格汉斯细胞、角质形成细胞(KC) 连接的一种细胞粘附分子,也是未成熟LC 的一个标志。在体内通过 LC2KC 粘附,促进LC 在表皮的定居,其表达和亲和力的改变是LC 遇到抗原离开表皮移行的重要因素。皮肤淋巴细胞相关抗原(CLA) :CLA 表达于皮肤T 细胞,认为是一些炎症性皮肤病中T 细胞回归皮肤的归巢分子, 是未成熟LC 的表面标志之一。TNF- :影响LC 移行的分子机制中肿瘤坏死因子TNF -扮演重要角色。TNF-有两个独特的膜受体:TNF- R1 和TNF- R2 ,但大部分TNF 生物学活性经TNF - R1 介导。为检测TNF -R1 信号在LC 移行中作用。TNF-
10、 R1 介导信号对LC 移行不重要。TNF- R2 参与LC 从皮肤到引流淋巴结的移行。IL - 1及其转换酶( ICE) : IL - 1在皮肤T细胞介导的免疫应答中发挥重要的作用,LC 持续表达IL-1,是皮肤IL-1的主要来源。趋化因子及其受体:实验证明LC 及其前体细胞表达趋化因子受体(CCR6),是巨噬细胞炎性蛋白MIP-3的唯一受体,正常皮肤KC和静脉内皮细胞表达MIP - 3,所以LC 前体细胞在MIP- 3的作用下选择性地进入表皮。基质金属蛋白酶- 9 (MMP-9) : Kobayashi 等用酶谱和免疫印迹分析,发现应用三硝基氯苯(TNCB) 后,LC 丰富的表皮细胞产生型
11、胶原酶(MMP-9) FACS 分析显示LC 是受TNCB 刺激表达MMP-9的主要细胞。此外,来自敏感皮肤的LC 显示很强的明胶分解活性,所以,LC 产生的MMP-9 在接触性皮炎的诱导阶段可溶解蛋白,有助于LC 的移行。6 整合素: Price 等发现表皮LC 表达6整合素,抗6 整合素抗体G0H3 在体外可完全阻断LC 从皮肤移植物的自发移行,在体内可阻断真皮内注射TNF-后诱导的LC 自鼠耳皮肤的移行,G0H3也可在局部应用化学致敏剂唑酮(oxazolone) 后使树突状细胞在淋巴结的聚集降低70 %。LC 在G0H3存在时保持圆形,而不是在皮肤的并指状形态,提示LC与角质形成细胞分离
12、准备移行,但不能离开表皮,由此可见,6 整合素通过调节穿过基底膜的通路在LC 移行中发挥重要作用。 与抗原识别及活化T 细胞有关的标志分子B7-1和B7-2 : 作为专职抗原递呈细胞(APC) ,LC 表达协同刺激分子B7 是抗原递呈的重要决定因素。B7 抗原包括3 种独特分子B7-1、2、3 。B7-1 和B7-2的表达受T 细胞源细胞因子的调节, B7-2 表达受IL-10 抑制,但不受IFN-影响。Ozawa 等研究发现IL-10、IFN-通过抑制B7-1表达而抑制LC 的抗原递呈作用, IFN-对B7-1抑制效应部分是通过抑制KC 产生的GM2CSF 实现。Reiser等认为:在正常皮
13、肤,仅一些表皮LC 或真皮DC 表达B7- 2。用DNFB 诱导后,表皮和真皮B7- 2 表达上调,同B7- 2 相比,B7- 1 被诱导较晚,水平较低。B7- 2 对于成功的实现抗原递呈是重要的。细胞间粘附分子( ICAM) :3 种不同的细胞间粘附分子( ICAM) 是淋巴细胞功能相关抗原(LFA)- 1 的配体,研究发现ICAM- 1 在培养的LC 表达,参与抗原特异性的T 细胞应答,但在新分离LC 不表达,ICAM- 2 在新分离和培养的LC 均不表达,不参与T 细胞应答,抗原特异性T 细胞应答可被ICAM- 3 抗体抑制,同时加入抗ICAM- 1 和抗ICAM-3 可协同抑制T 细胞
14、应答,但不能达到完全阻断。免疫组化和表皮细胞悬液培养显示ICAM- 3 是CD4 + T 细胞上LFA- 1 的主要配体。FcR :在抗原摄取、处理及递呈过程中,通过IgG Fc 段低亲和力受体可实现抗原内化。已发现LC 表达FcR b2 和FcR ,通过受体介导的内吞作用,LC 内化FcR。在体内LC 表达的膜FcR 增强了它的抗原递呈能力,而可溶性FcR 能调节抗原递呈。IL - 6 : IL - 6 是T 细胞活化的重要协同刺激分子, 加速了皮肤免疫应答的诱导。LC 在未刺激的表皮是分泌IL - 6的唯一主要来源。2.3 与郎格汉斯细胞有关的疾病 朗格汉斯细胞表达与尖锐湿疣（CA）发病的
15、相关性研究：CA 是由HPV 感染引起的一种性传播疾病,HPV感染与机体的免疫功能低下,尤其是细胞免疫功能低下有关。国外研究发现,CA 患者存在局部免疫缺陷,而LC 的数目减少就是其主要表现之一4 。有研究显示:在合并HIV 感染的CA 患者皮损中LC 的数目明显低于HIV 阴性的CA 患者,提示CA 皮损中LC 的数目与患者机体的免疫状态密切相关。LC 可能通过参与机体免疫应答而影响CA 的发生和发展。研究发现,正常皮肤和CA 皮损中CD1a + LC 的形态和数量有很大差别。 CA 皮损中CD1a + LC 数目为(14. 08 8. 86) 个,明显低于正常皮肤中的CD1a + LC 数
16、目(40. 36 17. 19) 个。正常表皮中朗格汉斯细胞数目较多,且多为典型的树突状LC ,树突状突起多且长,分布比较均匀。而CA皮损表皮内LC 数目减少,形态、分布不规则,典型LC少见,细胞突起减少、缩短或消失,大部分LC 结构不完整,呈点状或条状,个别出现表皮内LC 消失。研究还发现部分CA 皮损真皮中可见到无树突状结构的不典型LC ,说明LC 能通过自身形态改变进入真皮,刺激T 细胞增生,在局部细胞免疫应答中发挥作用。车雅敏等的研究发现，CA 皮损中LC 少见,细胞突起减少,朗格汉斯颗粒(LG) 数量减少、形态不典型。该研究还发现CA 皮损中CD1a + LC 含量较正常皮肤明显降低。由此可见,CA 皮损中朗格汉斯细胞数目和形态都发生了改变。CA 皮损中CD1a + LC 数量减少、形态改变,其抗原识别、处理、递呈作用被削弱,导致尖锐湿疣皮损的发生和复发。因此，作为一种重要的免疫介导细胞,CD1a + LC 的形态、分布和数量变化在CA的发生、发展
