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1、2 型糖尿病胰岛素信号传导途径【摘要】 胰岛素与其受体结合, 通过一系列细胞内信号分子的作用, 引起细胞内信号转导, 激活两条信号途径，最终到达效应器，产生各种生理效应。胰岛素信号转导在胰岛素生理作用发挥中起着重要的作用。胰岛素信号转导障碍, 使胰岛素生理作用减弱, 导致胰岛素抵抗和 2 型糖尿病。 【关键词】 2 型糖尿病；胰岛素；信号转导基金项目:天津市卫生局课题 (编号：2005063)2 型糖尿病(type 2 diabetes Mellitus,T2DM)，其主要病理生理改变为靶组织( 主要为肝脏、肌肉)的胰岛素抵抗伴胰岛素分泌不足。其中, 胰岛素信号转导障碍在发病机制中起着重要作用
2、。因此，研究 2 型糖尿病的胰岛素信号转导1具有重要意义。1 胰岛素受体(IR)与胰岛素受体底物蛋白(IRS)1.1 胰岛素受体(IR) 与细胞膜上的胰岛素受体结合是信号传导的第一步。胰岛素受体是一种跨膜糖蛋白, 为受体酪氨酸激酶家族的成员, 是由两个 亚基和两个 亚基通过二硫键结合的异四聚体。 亚基对 亚基有调控作用，胰岛素一旦与 亚基特异性结合，后者抑制 亚基的作用即解除，酪氨酸激酶被活化2 。1.2 胰岛素受体底物蛋白(IRS) IRS 分子是胰岛素信号系统关键的介导者3 。研究表明, IRS 家族包括 4 种异构体蛋白, IRS 1IRS 4。IRS 蛋白的激活可募集和活化多种信号传导
3、蛋白,介导 IRS 和 IGF I 等多向性细胞信号传导效应 4,避免了由多种受体直接招募 SH2 类蛋白到它的自身磷酸化位点,是一种经济而有效的细胞信号传导方式。通过多种受体分享使用 IRS 蛋白,是胰岛素和其他激素、细胞因子之间进行着重要的联系和功能调节5 。1.2.1 IRS 1 IRS 1 是一种分子量为 185kDa 的亲水性蛋白,主要分布在骨骼肌。IRS 1 的 N 端具有普列克底物蛋白同源(plechkstin homology,PH)结构域，后者能特异结合磷脂及细胞内其它信号蛋白。此外 IRS 1 还含有与磷酸酪氨酸残基结合(PTB)的结构域，后者可与酪氨酸磷酸化的 IR 结合
4、,传递胰岛素的信号6 。IRS 1 介导的胰岛素信号传导障碍,可使骨骼肌、肝脏、脂肪 3 个胰岛素作用的外周靶组织均发生胰岛素抵抗,引起T2DM7 。1.2.2 IRS 2 IRS 2 是一种 190kDa 的蛋白质,在肝脏和胰腺 细胞大量表达,在肝的胰岛素信号传导和胰腺发育中起关键作用。胰岛素与 IR 结合后, IR 的 亚基近膜区 Tyr自身磷酸化并与 IRS 2 结合,IR 上激活的 PTK 催化 IRS 2 上多个 Tyr 磷酸化,为下游含SH2 区的蛋白提供位点,形成信号蛋白复合物,介导进一步的信号传导。IRS 2 还可以将IGF I、白介素(ILs)、干扰素(IFN) 、肿瘤坏死因
5、子(TNF )等细胞因子的受体和信号通路连接起来,此信号通路中介 INS/IGF I 刺激的葡萄糖转运、基因表达调节和细胞分裂,从而控制细胞生长分化和新陈代谢。IRS 2 缺陷诱发的胰岛素抵抗主要发生部位是肝脏。1.2.3 IRS 3 和 IRS 4 IRS 3 的分子量较小，仅为 60kDa，只分布于脂肪细胞中。IRS 4 的分子量较大，为 160kDa，分布于垂体、脑组织细胞中。目前普遍研究认为，IRS 3、IRS 4 可以结合在胰岛素受体上，对 IRS 1、 IRS 2 起负性调节作用。2 胰岛素信号转导途径2.1 PI3K 信号转导途径 胰岛素的代谢功能主要通过这条途径。PI3K 是一
6、种脂质激酶,在介导胰岛素的代谢效应中起关键性作用8 。PI3K 由一个分子量为 85kDa 的调节亚基(P85)和一个 110kDa 的催化亚基 (P110)组成,前者与 IRS 结合,后者催化细胞膜上磷脂酰肌醇(PI)的磷酸化。静息状态时 P85 对 P110 起抑制作用,在胰岛素刺激下,IRS 与 P85 相结合,其抑制作用解除,P110 即活化。 PI3K 激活后,促使 PIP、PIP2 或磷脂酰肌醇三磷酸(PIP3)的生成，这些产物被认为是胰岛素和其它生长因子的第二信使,与含有 PH 区段的下游分子结合,将信号下传。PIP3 尤为重要,是介导胰岛素 PI3K 依赖的生物学效应的主要介质
7、。PIP3 可直接与 PI3K 的下游信号分子结合,通过多种机制介导此处的信号转导,如调节它们的催化活性；通过构象的改变,使磷酸化位点暴露，促使靶分子向细胞膜集聚形成特异性信号复合体。PI3K 下游的信号分子为3 磷酸肌醇依赖的蛋白激酶(PDK)(有 PDK1 及 PDK2 两种)以及蛋白激酶 B(PKB)。PKB可被 PDK1 及 PDK2 磷酸化而激活，为 PI3K 通路中的关键分子 9,可产生多种生物学效应,如糖原合成、蛋白合成、葡萄糖转运、抗脂解、抑制细胞凋亡等10-11 ，并介导 细胞的生存通路，与 细胞生长、增殖、分化、凋亡等密切相关12 。现知非经典的蛋白激酶 C(aPKCs)
8、也可被 PDK 激活并参与葡萄糖转运及蛋白合成。2.2 Ras MAPK 信号转导途径 Ras 是分子量为 21kDa 的锚定在细胞膜上的三磷酸鸟苷(GTP) 结合蛋白 , 在细胞生长信号的传递中起着关键性的作用。当 Ras 与 GTP 结合时为有活性状态,参与信号转导,若与二磷酸鸟苷(GDP)结合时则处于无活性状态,信号传递中止。在胰岛素信号转导过程中，Ras 可沿两条通路被激活:(1)活化的 IR 激活 IRS 蛋白，后者将信号传至适配蛋白生长因子受体结合蛋白 2(Grb2)，后者再与信号蛋白 GDP GTP 交换因子(简称 SOS)相互作用，SOS 进而激活 Ras。(2)IR 不经过
9、IRS 蛋白，直接使信号蛋白 Shc的酪氨酸磷化，Shc 再与 Grb2 相结合，经 SOS 激活 Ras。Grb2 含有一个 SH2 区段，与上游的 IRS 或 Shc 上的磷酸化酪氨酸结合，此外还有 2 个 SH3 区段，与下游 SOS 上两个富含脯氨酸的部位相互作用，继而 SOS 转移至细胞膜处，与 Ras 相互作用，在其催化下，无活性的 GDP Ras 即转变为具活性的 GTP Ras13 。活性 Ras 激活 Raf 1 激酶，后者使丝裂原激活的蛋白激酶(MAPK) 的激酶(MAPKK, 也称 MEK)上两个丝氨酸磷酸化而被激活。MEK 再通过磷酸化效应激活 MAPK，又称“细胞外信
10、号调节的激酶”(ERK)，后者再激活 90kDa 的核糖体 S6 激酶(p90rsk) 。MAPK 和p90rsk 参与转录因子的磷酸化激活过程。另一方面，胰岛素信号系统也可通过抑制某些转录因子转位到细胞核内而抑制有关基因，可参与抑制细胞凋亡。3 结语由上所述,可见胰岛素信号系统经不同机制在多个层面受到调控，并可与其他激素(生长因子、细胞因子)的信号系统交叉联系，相互调制，从而保证胰岛素效应按生理需要有序进行。胰岛素信号转导的不同环节出现异常均会干扰胰岛素的生理功能, 从而导致胰岛素抵抗, 继续深入这方面的研究将为揭示胰岛素抵抗的病因及 2 型糖尿病等与胰岛素抵抗相关疾病的诊断与治疗开辟新途径
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