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1、AZD9291 的说明更新于 2014 年 12 月 21 日星期日阿斯利康的 AZD9291，是一种口服的小分子第三代表皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)，能同时对付非小细胞肺癌的 EGFR 基因突变（包括 18，19 ，21 突变）和EGFR-TKI 获得性耐药（T790M） 。AZD9291 与 WZ4002 和 CO-1686 一样，也是基于嘧啶骨架。CAS#: 1421373-65-0 分子式: C28H33N7O2 分子量: 499.62化学名: N-(2-(2-(dimethylamino)ethyl)(methyl)amino)-4-methoxy-5-(4-(1-
2、methyl-1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-yl)amino)phenyl)acrylamide.AZD-9291 is a potent and selective mutated forms EGFR inhibitor(Exon 19 deletion EGFR IC50=12.92 nM, L858R/T790M EGFR IC50= 11.44 nM, wild type EGFR IC50= 493.8 nM)临床形态是 AZD9291 mesylate（甲磺酸盐） ，分子量为 595.71。剂量换算：临床量/非正版量=1 ：1.2，那么 40mg AZD92
3、91=48mg，80mg AZD9291=96mg胃溶胶囊，空腹服用，每天一次，单药每天 80mg，联合使用 20-40mg。AZD9291 的专利 WO 2013014448 A12 - (2, 4, 5 - substituted -anilino) pyrimidine derivatives as egfr modulators useful for treating cancer体外肿瘤细胞试验显示，AZD9291 的耐药时间比易瑞沙、阿法替尼和 WZ4002 更久。相关临床试验（目前一共有 16 个试验，三个已经完成 ）：AZD9291 First Time In Patients
4、 Ascending Dose Study（AURA ）http:/clinicaltrials.gov/show/NCT01802632Drug: AZD9291 Starting dose 20 mg, administered once daily. If tolerated subsequent cohorts will test increasing doses of AZD9291, until a maximum tolerated dose or maximum feasible dose is defined 关于本临床的二篇详细报道（发表时间有先后，临床人数增加，数据不断更
5、新，会有差异 ） 。（1 ） ESMO 2014 会议的数据：ESMO 2014 Congress, 2630 September,Madrid, Spain; Abstract#7579一共 57 名非小细胞肺腺癌病人进入临床试验，80mg 组从 2013 年 12 月开始，160mg组从 2014 年 8 月开始，其中有 5 名 T790M 阳性，42 名 T790M 阴性，10 名未知。有效缓解率为 63%,疾病控制率为 95%，无进展生存期未知。临床数据显示，AZD9291 能入脑。主要副作用：皮疹（包括痤疮）56%，其中 80mg 组为 60%，160mg 组为 52%， ；腹泻49
6、%，其中 80mg 组为 40%，160mg 组为 59%；皮肤干燥 21%；口腔炎 21%；搔痒 18%；乏力 12%；肺炎症状 3 人，均在 80mg 组，1 名经治疗后完全恢复，1 名继续治疗中，1 名没有相应治疗，正常服药中；以上副作用均未达 3 级以上。血小板减少症 12%，其中 3 级以上 1 人（2% ） 。（2 ） ASCO2014 会议的数据：AZD9291 I 期试验共纳入了 199 名晚期、EGFR 突变的 NSCLC 患者。这些 NSCLC 患者都曾接受过一次或多次 EGFR 抑制剂治疗，但治疗后仍出现影像学上的进展。这是一个国际性研究，65%的研究对象是亚洲人， 32
7、%的研究对象是白人。这是因为 EGFR 突变在亚洲患者中更常见（大约 40%患者为亚洲人， 10%为白人，不同研究中略有不同） 。受试者接受不同剂量 AZD9291（20mg ，40mg，80mg，160mg，240mg） 。所有剂量组患者，所有亚组患者，甚至包括那些脑转移患者，都有药物治疗效果。总的来说，51%的患者表现为肿瘤缩小。Jnne 博士指出几乎所有患者都有持续药物治疗效果，最长有效药物治疗效果时间约为 8 个月。将来药物试验选择剂量会是 80mg，一天一次。现已上市的 EGFR 抑制剂，有包括美国境内的盐酸厄洛替尼（特罗凯）和阿法替尼（Giotrif） ，美国境外的吉非替尼（易瑞沙
8、） 。AZD9291 有两个与众不同的特点。首先，新药有抗 EGFR 突变和 T790M 点突变活性。T790M 点突变与 60%的患者 EGFR 抑制剂耐药相关。199 名参与 I 期临床试验患者中， 89 名患者已被证实有 T790M 点突变。这 89 名患者中，64%的患者AZD9291 治疗有效。美国食品和药物管理局批准授权可在那些首次使用 EGFR 抑制剂及明确 T790M 点突变的 EGFR 阳性NSCLC 患者中使用该新药。这也是正在进行的 AURA 试验（NCT01802632 ）的目标人群。其余患者中，43 名患者没有 T790M 点突变。他们的药物治疗有效率相当低，只有 2
9、3%。但是事实是，这些药物治疗效果表明，相较其他 EGFR 抑制剂，新药是有效且具有抗突变活性的。此外，部分患者很可能是再次应答者。厄洛替尼和其他药物中也出现了这种现象，患者开始对药物耐药，但继续服药后，再次出现药物治疗效果。第二，相比目前其他药物来说，AZD9291 靶向性更强。它只针对性抑制肿瘤 EGFR，而不会影响皮肤和其他器官，避免了皮疹或痤疮的发生。这说明 AZD9291 毒性较低。加利福尼亚山景帕洛阿尔托医学基金会癌症研究所主管、ASCO 当选主席、 Peter Yu 博士表示，相比其他药物，AZD9291 中 EGFR 抑制剂典型不良反应，如：腹泻和皮疹，不常见且更温和。Yu 博
10、士指出， AZD9291 皮肤毒性的降低可更精确的进行肿瘤突变靶向治疗，同时保留健康组织，这就保留了正常生殖细胞 EGFR。在新闻展示会上，Jnne 博士详细介绍了 ADZ9291 的药理毒性。ADZ9291 没有毒性限制剂量，副作用多数性质温和。大多数常见副作用是 1 级，主要为腹泻（30%） 、皮疹（ 24%） 、恶心（17%） 。16 名患者中出现了 3 级或 4 级副作用， 6 名患者（3%）因此减少了用药剂量，7 名患者（4%）因此停药。有 5 例间质性肺炎的报道（1 例在 80mg 剂量组，4 例在 160mg 剂量组） 。所有患者副作用对症治疗有效，完全康复。Jnne 博士表示，
11、正在对这些副作用进行进一步研究。（3）与 CO-1686、HM61713 的比较：EMSO2014 会议上的比较数据：注：ENA2014 会议的 CO-1696 数据有更新，它对 T790M 阴性病人的有效率比 AZD9291 要高一些。药代动力学数据：AZD9291 的半衰期约 50 小时，其它数据未知。To Determine the Relative Bioavailability of Different Formulations of AZD9291 and the Effect of Food.https:/clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT019515
12、99Study Evaluating the Pharmacokinetic and Mass Balance of Single Dose 14C AZD9291 in Volunteershttps:/clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02096679http:/mct.aacrjournals.org/content/12/11_Supplement/B212.shortCross DA, Ashton SE, Ghiorghiu S, et al. AZD9291, an irreversible EGFR TKI, overcomes T790M-medi
13、ated resistance to EGFR inhibitors in lung cancer. Cancer Discov 2014;Jun 3. pii: CD-14-0337.http:/www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24893891Jnne PA, Ramalingam SS, Yang JC, Ahn MJ, Kim DW. Clinical activity of the mutant-selective EGFR inhibitor AZD9291 in patients (pts) with EGFR inhibitorresistant non-
14、small cell lung cancer (NSCLC). J Clin Oncol 2014;32(Suppl):abstract 8009.http:/meetinglibrary.asco.org/content/129721-144注意事项：（1 ）皮疹、腹泻和口腔炎等副作用的处理办法参考特罗凯、易瑞沙等药的副作用处理办法。（2 ）间质性肺炎（ILD ） 、呼吸困难（ SOB） ，请咨询专科医生，进行激素治疗。（3 ）血小板减少症，服药第一周后去检查一下血常规，以后每月检查一次。可用药物：重组人粒细胞集落刺激因子(rhG-CSF)、重组人红细胞生成素 (rhEPO)和白介素-11，
15、严重者需输入血小板。（4 ） 应避免使用强的 CYP3A4 抑制剂（阿扎那韦atazanavir ，克拉霉素clarithromycin，印地那韦 indinavir，伊曲康唑itraconazole，酮康唑ketoconazole，萘法唑酮nefazodone ，那非那韦 nelfinavir，利托那韦ritonavir，沙奎那韦saquinavir，泰利霉素telithromycin，醋竹桃霉素 troleandomycin, TAO，伏立康唑voriconazole ，或葡萄柚或葡萄柚汁等）和 CYP3A4 诱导剂（利福平rifampicin，利福布丁 rifabutin，利福喷丁rifapentine ，苯妥英phenytoin ，卡马西平carbamazepine，糖皮质激素药物（强的松 考的松地塞米松） ，苯巴比妥 phenobarbital和圣约翰草等） ，以及避免使用强的 CYP2D6 抑制剂，如：奎尼丁, 西咪替丁、帕罗西汀, 氟西汀等。CYP3A4 抑制剂和 CYP2D6 抑制剂可能会增加血药浓度，加大副作用。CYP3A4 诱导剂可能会降低血药浓度，影响治疗效果。如果不可避免同时使用这些药物，请相应调整服药时间和剂量。
