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1、不问收获，但问耕耘，把最好的资料送给最好的自己！尿酸测定试剂注册技术审查指导原则（2021年）姓名：XXX时间：20XX年X月X日附件3尿酸测定试剂注册技术审查指导原则本指导原则旨在指导技术审评部门对尿酸测定试剂的技术审评工作，同时也为注册申请人注册申报资料的准备及撰写提供参考。本指导原则是对尿酸测定试剂的一般要求，申请人应依据产品的具体特性确定其中内容是否适用，若不适用，需具体阐述理由及相应的科学依据，并依据产品的具体特性对注册申报资料的内容进行充实和细化。本指导原则是供申请人和审查人员使用的指导文件，不涉及注册审批等行政事项，亦不作为法规强制执行，如有能够满足法规要求的其他方法，也可以采用
2、，但应提供详细的研究资料和验证资料。应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。本指导原则是在现行法规、标准体系及当前认知水平下制定的，随着法规、标准体系的不断完善和科学技术的不断发展，本指导原则相关内容也将适时进行调整。一、适用范围 本指导原则所指尿酸测定试剂是指基于比色法的原理，利用半自动生化分析仪、全自动生化分析仪对人血清、血浆、尿液中的尿酸进行体外定量分析的试剂。本指导原则仅适用于测定尿酸含量的尿酸酶过氧化物酶偶联法（不含干化学法）测定。依据体外诊断试剂注册管理办法（国家食品药品监督管理总局令第5号）和食品药品监管总局关于印发体外诊断试剂分类子目录的通知（食药监械管20XX242号）,尿酸
3、测定试剂管理类别为类，分类编码为6840。二、注册申报资料要求 （一）综述资料 综述资料主要包括产品预期用途、产品描述、方法学特征、生物安全性评价、研究结果总结以及同类产品上市情况介绍等内容，应符合体外诊断试剂注册管理办法（国家食品药品监督管理总局令第5号）和关于公布体外诊断试剂注册申报资料要求和批准证明文件格式的公告（国家食品药品监督管理总局公告20XX年第44号）的相关要求。相关描述应至少包含如下内容：1.产品预期用途及辅助诊断的临床适应症背景情况1.1尿酸的生物学特征、结构与功能、在体内正常和病理状态下的代谢途径和存在形式。尿酸（Uric Acid，UA）是嘌呤碱基代谢产物，既可以来自体
4、内，也可以来自食物中嘌呤的分解代谢，主要在肝脏中生成，小部分尿酸可经肝脏随胆汁排泄，其余大部分均从肾脏排泄；UA可自由滤过肾小球，也可经肾小管排泄。原尿中90%UA被肾小管重吸收。1.2与预期用途相关的临床适应症背景情况，如临床相关疾病的发生、实验室诊断方法等。尿酸的测定临床上主要用于高尿酸血症的辅助诊断。注：若注册申报产品声称临床意义超出此内容范围，应提供相关文献或临床研究依据。目前尿酸含量的测定方法主要有磷钨酸（PTA）法、尿酸酶法和高效液相色谱（HPLC）法等。酶法可分为紫外直接测定法和酶偶联法。2.产品描述 包括产品所采用的技术原理、主要原材料的来源、质量控制及制备方法、主要生产工艺过
5、程及关键控制点，质控品、校准品的制备方法及溯源情况。3.有关生物安全性方面的说明 如果体外诊断试剂中的主要原材料采用各种动物、病原体、人源的组织和体液等生物材料经处理或添加某些物质制备而成，为保证产品在运输、使用过程中对使用者和环境的安全，研究者应提供上述原材料有关生物安全性的说明。4.有关产品主要研究结果的总结和评价 5.参考文献 6.其他 包括同类产品在国内外批准上市的情况，相关产品所采用的技术方法及临床应用情况，申请注册产品与国内外同类产品的异同等。（二）主要原材料的研究资料（如需提供） 主要原材料的选择、制备、质量标准及实验验证研究资料；质控品（如产品包含）、校准品（如产品包含）的原料
6、选择、制备、定值过程及试验资料；校准品的溯源性文件，包括具体溯源链、实验方法、数据及统计分析等详细资料。（三）主要生产工艺及反应体系的研究资料（如需提供） 产品的主要生产工艺可以用流程图表示，明确关键工序和特殊工序，并简单说明控制方法。确定反应温度、时间、缓冲体系等的研究资料、确定样本和试剂（盒）组分加样量的研究资料。不同适用机型的反应条件如果有差异应分别详述。（四）分析性能评估资料 申请人应提交生产者在产品研制阶段对三批试剂（盒）进行的所有性能验证的研究资料，对于每项分析性能的评价都应包括具体研究目的、试验设计、研究方法、试验数据、统计方法、可接受标准、研究结论等详细资料。性能评估时应将试剂
7、和所选用的校准品、质控品作为一个整体进行评价，评估整个系统的性能是否符合要求。有关分析性能验证的背景信息也应在申报资料中有所体现，包括试验地点、适用仪器、试剂规格和批号、所选用的校准品和质控品、临床样本来源等。性能评估应至少包括空白吸光度、分析灵敏度、精密度、准确度、线性、分析特异性（抗干扰能力）等，具体研究方法建议参考国际或国内有关体外诊断产品性能评估文件进行。1.试剂空白吸光度 用厂家指定的空白样本重复测定2次，记录试剂（盒）参数规定读数点主波长下的吸光度值（A），结果均值应符合产品技术要求性能指标的要求。2.分析灵敏度 测定已知浓度的样本，记录在试剂（盒）规定参数下产生的吸光度变化（A）
8、。结果应符合产品技术要求性能指标的要求。3.准确度 建议按如下优先顺序，同时结合申请人实际情况，采用如下方法之一对试剂（盒）准确度进行评价。3.1相对偏差 根据生产企业提供的试剂（盒）线性区间，将参考物质或具有溯源性的标准品作为样本，按照待测试剂（盒）说明书的步骤进行检测，每个样品重复测定3次，按公式（1）计算每次测定值（Xi）的相对偏差（B），结果均应符合产品技术要求性能指标的要求。若有1次测定值的相对偏差不符合要求，需继续重复测定样本20次，并计算每次测定值的相对偏差，应有不少于19次测定值的相对偏差符合产品技术要求性能指标的要求。 B=|(Xi-T)|/T100% （1） 式中： B相对
9、偏差；Xi第i次的测定值；T测定样本的靶值。 3.2方法学比对 用不少于40个在检测浓度范围内不同浓度的人源样品，以生产企业指定的已上市分析系统作为比对方法，每份样品按待测试剂（盒）操作方法及比对方法分别检测。用线性回归方法计算两组结果的相关系数（r）及医学参考水平的相对偏差，结果应符合申请人自定的要求。在实施方法学比对前，确认两者都分别符合各自相关的质量标准或技术要求后方可进行比对试验。方法学比对时应注意质量控制、样本类型、浓度分布范围并对结果进行合理的统计学分析。4.精密度 测量精密度的评估方法包括重复性和批间差试验，应至少包括两个浓度水平的样本。4.1重复性在重复性条件下，对至少两个不同
10、浓度的样本分别重复测定至少10次，分别计算测定结果的平均值（）和标准差（SD），根据公式（2）得出变异系数（CV），结果均应符合产品技术要求性能指标的要求。 CV=SD/100%（2） 式中： CV变异系数；SD10次测量结果的标准差；10次测量结果的平均值。 4.2批间差分别用三个不同批号试剂（盒），对至少两个不同浓度的样本，分别重复测定3次，计算每个浓度样本每批号3次测量结果的平均值（i，i=1、2、3），根据公式（3）、公式（4）计算批间相对极差（R），结果均应符合产品技术要求相应性能指标的要求。 =（3） R=(max-min)/100% （4）式中：R批间相对极差；maxi的最大值，
11、i=1、2、3；mini的最小值，i=1、2、3；T三批测量结果的总平均值。5.线性 取接近线性区间上限的高值(H)和接近下限的低值(L)样本或纯化水各一份，混合成至少5个稀释浓度的样本(xi)。用试剂（盒）分别测试各稀释浓度3次，然后分别计算每个稀释浓度检测结果的均值(yi)，以xi为自变量，以yi为因变量求出线性回归方程，按公式（5）计算线性回归的相关系数；同时将xi代入线性回归方程，计算yi的估计值(yie)，根据公式（6）和（7）计算线性绝对偏差或相对偏差(Ri),结果均应符合产品技术要求性能指标的要求。（5）绝对偏差 = 检测结果均值（yi）- 估计值（yie）（6）（7）建立试剂线
12、性所用的样本基质应尽可能与临床实际检测的样本相似，且应充分考虑多倍稀释对样本基质的影响。6.分析特异性 干扰物质：对样本中常见干扰物质对检测结果的影响进行研究，如血液样本中血红蛋白、甘油三酯、胆红素、类风湿因子，尿液样本中抗坏血酸、葡萄糖、白蛋白、pH等，干扰物浓度的分布应覆盖人体生理及病理状态下可能出现的物质浓度，结果应量化表示，禁用轻度、严重的模糊表述。7.其他需注意问题 7.1企业可建立自己的企业参考品，参考品来源应稳定，并明确建立过程。7.2如注册申请中包括不同适用机型，需要提交在不同机型上进行上述项目评估的试验资料及总结。如注册申请中包含不同的包装规格，需要对不同包装规格之间的差异进
13、行分析或验证。如不同的包装规格产品间存在性能差异，需要提交采用每个包装规格产品进行的上述项目评估的试验资料及总结。如不同包装规格之间不存在性能差异，需要提交包装规格之间不存在性能差异的详细说明，具体说明不同包装规格之间的差别及可能产生的影响。7.3校准品溯源及质控品定值 校准品应提供详细的量值溯源资料。应参照GB/T 21415-20XX体外诊断医疗器械生物样品中量的测量校准品和控制物质赋值的计量学溯源性的要求，提供企业（工作）校准品及试剂（盒）配套校准品定值及不确定度计算记录。提供质控品在所有适用机型上进行的定值资料。（五）参考区间确定资料 应明确研究采用的样本来源、详细的试验资料、统计方法
14、等，参考值范围可参考文献资料，但应当明确说明出处，并进行转移验证。建议参考WS/T 402-20XX等相关文件。（六）稳定性研究资料 稳定性研究资料主要涉及两部分内容，申报试剂的稳定性和适用样本的稳定性研究。前者通常包括实时稳定性（有效期）、开瓶稳定性、复溶稳定性（如有）、运输稳定性等。对于实时稳定性研究，应提供至少3批样品在实际储存条件下保存至成品有效期后的性能检测研究资料。适用样本的稳定性研究主要包括室温、冷藏和冷冻条件下保存的有效期研究，适于冷冻保存的样本还应对冻融次数进行研究。稳定性研究资料应包括研究方法的确定依据、具体的实施方案、详细的研究数据以及结论。试剂稳定性和样本稳定性两部分内
15、容的研究结果均应在说明书【储存条件及有效期】和【样本要求】两项中进行详细说明。（七）生产及自检记录 提供连续三批产品生产及自检记录的复印件。（八）临床评价资料 此项目已经列入关于新修订免于进行临床试验医疗器械目录的通告（国家药品监督管理局通告20XX年第94号）中免于进行临床试验的体外诊断试剂目录。根据体外诊断试剂临床评价的相关要求，申请人可按照免于进行临床试验的体外诊断试剂临床评价资料基本要求（试行）（国家食品药品监督管理总局通告20XX年第179号）要求进行临床评价。如无法按要求进行临床评价，应进行临床试验，临床试验的开展、方案的制定以及报告的撰写等均应符合相关法规及体外诊断试剂临床试验技术指导原则的要求。1.临床评价途径 临床评价资料应符合免于进行临床试验的体外诊断试剂临床评价资料基本要求（试行）（国家食品药品监督管理总局通告20XX年第179号）要求。下面仅对临床评价中的部分具体问题进行阐述。1.1评价方法 与境内已上市同类产品进行比较研究试验，证明两者具有等效性；或与参考方法进行比较研究试验，考察待评价试剂与参考方法的符合率/一致性。对拟申报产品临床性能进行评价的相关文献,可作为补充临床评价资料提交。1.2评价机构 临床评
