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1、追求卓越 止于至善工艺用水系统验证中的风险管理BEIJING GELEG SCI.-TECH.CO.LTD 梁勇2012-03-091北京齐力佳咨询内容nnnnn概述系统设计中的风险控制系统安装的风险控制系统运行测试中的风险控制系统性能测试中的风险控制北京齐力佳咨询2第一部分 概述内l容工艺用水及其质量风险制药对工艺用水系统的要求ll常见的制水系统验证的基本流程l北京齐力佳咨询3概述n制药工艺用水饮用水中药材清洗；器具、容器的初洗；非无菌药品的配制、设备、容器、用具的清洗用水；无菌药品的内包材的初洗，如：西林瓶的初洗；禁止用于无菌药品的配制、稀释洗质量风险低纯化水注射用水 无菌药品的配制、直接
2、接触药品的内包材的最终清高PW/WFI是构成 产品的一部分北京齐力佳咨询4概述n工艺用水的质量风险n制药生产中其它原料、辅料、包装材料是按批检验和释放的；n而作为原料的制药用水（饮用水，纯化水或注射用水）是通过管道连续流出的，随时取用的；n其微生物属性等质量指标通常无法连续地实时检测到，通常是先使用到产品中， 若干天后才能知道其微生物指标是否合格，具有较高的质量风险。北京齐力佳咨询5概述n对工艺用水系统的要求n保证制药用水系统生产出的水在任何时候是好的， 工艺用水系统生产质量的稳定性和一致性是药品生产关注的重大问题。第九十七条水处理设备及其输送系统的设计、安装、运行和维护应确保制药用水达到设定
3、的质量标准。水处理设备的运行不得超出其设计能力。-新版GMP北京齐力佳咨询6概述n对工艺用水系统的要求：相关文件nnn各国GMPs高纯水检查指南1993年FDA发布制药工程指南第四卷：水和蒸汽系统，2001年ISPE发布北京齐力佳咨询7概述n常见的纯化水系统制备系统絮凝剂水箱巴氏消毒器原水原水罐砂滤炭滤软水器保安滤器反渗透、EDI呼吸器预处理系统R3分配系统UV往使用点方向回水总有机碳TOC中间储罐呼吸过滤器WFI储罐北京齐力佳咨询8概述n常见的注射用水系统多效蒸馏水机呼吸过滤器分配系统纯化水PW储罐循环水泵温度TOC制备系统纯蒸汽总有机碳使用点北京齐力佳咨询9概述n验证的基本流程User R
4、equirements SpecificationPerformance Qualification用户需求性能确认1 设 计2 发 展Functional SpecificationsOperational Qualification功能设计运行确认3Design SpecificationsInstallation Qualification设计规范（详细设计）安装确认Build System构建体系（DQ、建造）北京齐力佳咨询10第二部分 系统设计中的风险控制内l容关于URS预处理系统设计风险制备系统设计风险循环系统设计风险控制系统设计风险llll北京齐力佳咨询11工艺用水系统的URS用
5、户需求nnUser Requirement Specification，简称URS描述在满足相关法规及标准的前提下，用户通过设施设备等达到生产、检验或管理的目标所需要的条件的成文文件n设计和验证将围绕URS展开北京齐力佳咨询12工艺用水系统的URS用户需求编制关注的风险点：n建议采取团队合作的方法来完成，避免因一人或一个部门的知识和经验的不足导致内容不完善userQATeam work团队合作engineern需要尽早确定，尽量避免后期的改动vendor北京齐力佳咨询13工艺用水系统的URS不完善的需求可能导致系统设计出现偏差或失败当设计失败的时候。QyD质量源于设计！北京齐力佳咨询14预处理
6、系统设计风险n设计依据nn需要重点关注原水水质、工艺用水水质；原水水质：季节变化可能影响水质，需要提供一年四季的水质检测报告；n因环境的污染，建议提供历年的数据，以便更全面的掌握原水质量变化的趋势。北京齐力佳咨询15预处理系统设计风险n多介质过滤器n主要由不同粒径的石英砂等(如：锰砂、多孔陶瓷)材料组成，通过机械阻挠和吸附作用，截留水中悬浮颗粒、胶体、有机物，降低原水浊度对膜系统的影响；北京齐力佳咨询16预处理系统设计风险n多介质过滤器n风险点1：填料松紧不适度，填料过松导致产生沟沉现象，水未被充分过滤，过紧影响流速；组装时应注意松紧度；n风险点2：原水中含有大量的悬浮物和胶体，多介质过滤器的
7、污染负荷较大，影响处理效果n控制措施：通过在进水管道投加絮凝剂，采用直流凝聚方式（吸附、中和、表面接触），使水中大部分悬浮物和胶体变成微絮体在多介质滤层中截留而去除；n添加絮凝剂需要注意原水的PH值。多数的絮凝剂靠水解产生胶体起到絮凝作用，PH值在6.5-7.5时，其溶解度最小，利于胶体的形成。北京齐力佳咨询17预处理系统设计风险n活性炭过滤器n利用活性炭的吸附作用来除掉水中的有机物和余氯；n风险点：活性炭过滤器因吸附了水中大量的有机物，导致微生物大量繁殖，从而影响预处理水质；n测试数据表明消毒后平均3-6天后出水细菌数量可超过100cfu/ml；n无专门的在线监测措施，取样检查将在几天后知道
8、结果；北京齐力佳咨询18预处理系统设计风险n活性炭过滤器的防污染n控制措施：定期对炭滤装置采取消毒措施，如巴氏消毒；巴氏消毒北京齐力佳咨询19预处理系统设计风险n炭滤对下游设备的影响n当活性炭过滤器吸附饱和而又未及时更换活性炭时，原水中的铁、有机物、余氯会直接进入软水器，使树脂中毒，树脂一旦中毒，就无法用再生的方式使其恢复活性；同时余氯对下游的RO膜、树脂会产生氧化作用；n由于去除了氯，原水不再具有防腐的成分，水系统从此处以后，应避免盲管、死水段存在；n下游水处理设备必须具备微生物控制措施（清洗、消毒）。北京齐力佳咨询20预处理系统设计风险n原水软化设计n风险点：原水硬度过高，钙、镁盐在反渗透
9、膜表面因浓度急剧升高而形成难溶于水的沉淀物，堵塞反渗透膜孔，使反渗透膜的使用寿命缩短。n控制措施：配备软水器来软化原水。通过水力控制阀来进行定时切换。21北京齐力佳咨询双罐设计，一用一备制备系统设计风险n反渗透膜nn1nm的污染物，去除率 90分子量300道尔顿，去除率 100 。北京齐力佳咨询22制备系统设计风险n阻垢剂的使用n风险点：原水质量较差时，即使经预处理后，在进入RO膜之前仍然含有一定浓度的碳酸盐、硫酸盐，在反渗透时因浓缩而析出，沉积、结垢在膜表面，损伤膜元件；nn控制措施：使用阻垢剂来增加碳酸盐的溶解度；按ISPE的指南，纯水生产中的填加物需要知道有什么成份，并在后续环节证明有效
10、去除。但阻垢剂通常是成份不公开不明确的专利产品。现在一些大型正规阻垢剂生产厂提供NSF（美国国家卫生基金会National Sanitation Foundation )认证证书，可以证明该阻垢剂可以加入饮用水中。北京齐力佳咨询23制备系统设计风险nCO2的去除n风险点：二氧化碳可直接通过反渗透膜,，反渗透产水中过量的二氧化碳可能会引起产水的电导率达不到药典的要求。n控制措施1：在进入反渗透前可以通过加药箱添加NaOH 调节PH值，使二氧化碳以离子形式溶解在水中，并通过RO膜脱气，除去二氧化碳。n控制措施2：如果水中的CO2 水平很高，可通过脱气将其浓度降低到大约5-10 ppm,脱气有增加细
11、菌负荷的可能性，应将其安装在有细菌控制措施的地方,例如将脱气器安在一级与二级反渗透之间。北京齐力佳咨询24制备系统设计风险n反渗透装置的防污染措施n风险点1：RO装置分离的各种污染物质可沉积在膜表面，影响膜元件的性能；n控制措施：设计自动冲洗功能，在工作结束后进行3-5分钟的冲洗来加以去除。北京齐力佳咨询25制备系统设计风险n反渗透装置的防污染措施n风险点2：长期运行后，膜表面沉积较多的有机、无机盐结垢，影响膜性能，影响水通量、产水水质；n控制措施：配置清洗装置，采用化学清洁剂，针对不同的材质的膜及污染进行清洗；但是应考虑清洁剂可能的残留，建议使用的是成分明确的酸碱类清洁剂可以通过测试PH值来
12、检测。北京齐力佳咨询26制备系统设计风险nEDInEDI 单元不能去除水中所有的污染物,主要是去除离子的或可离子化的物质。n注意进水水质要求：EDI 单元必须防止因水垢、污垢、受热或氧化而退化，预处理及反渗透装置必须确保达到可以接受的水平。nEDI 在实际操作中是有温度限制的，大多数在 1040进行操作。nEDI 单元的消毒：化学剂消毒,包括:无机酸、碳酸钠、氢氧化钠、过氧化氢等。 特殊制造的EDI 模块可以采用 80左右的热水消毒。北京齐力佳咨询27制备系统设计风险n多效蒸馏水机大多数的设备是标准设计，但是仍然需要关注以下风险点：n材质风险要求316L不锈钢；特别对于蒸馏水机来说，不合格的材
13、料用于高温部位生产注射用水,使用一段时间后其内部颜色是褐色的,停机一段时间后其内部就会有锈蚀的杂质脱落,在水中出现小黑点。这种杂质不易清洗，只有连续用水冲刷内表面的结垢后才会消失,但是药品质量存在可能受到影响的风险。北京齐力佳咨询28制备系统设计风险n多效蒸馏水机n冷凝器的设计冷凝器需要安装0.22um的除菌滤器，防止停机后产生负压、微生物的污染，同时排放不凝气体；冷凝器设计要有倾斜角，尽量不残留余水；各效安装视镜。北京齐力佳咨询29制备系统设计风险n多效蒸馏水机n结构设计第一效蒸发器、冷凝器、热交换器均采用双管板结构；第一效和末效设计液位检测装置，具有液位超高排放功能；各效有下排放装置，用于浓水的排放；末效有浓水有防污水倒流装置；配管采用三维弯管，减少弯头焊接，以保证内表面质量；第一效蒸发器的工业蒸汽进汽管内的凝水(显弱酸性)如果不排净,将会腐蚀第一 效的蒸发器列管,同时开机会伴有水锤现象,容易震裂蒸发器的焊缝而导致泄漏
