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1、浅论ABCG基因单核昔酸多态性研究进展【摘要】ABCG2是一种ATP结合转运 蛋白，在人的正常细胞和肿瘤组织中均有表 达，具有抑制消化道吸收某些外源性物质， 参与形成血脑、胎血屏障等生理功能。同时 ABCG和是新的药物排出泵，是肿瘤多药耐 药的重要机制之一。ABCG遂因的单核昔酸 多态性（single nucleotide polymorphism , SNP河能影响ABCGig白的表达与功能， 与 疾病的易感性及药动学等相关。ABCG#核 昔酸多态性的研究成为新的研究热点，本文就近年来国内外关于 ABCG建因SNP的研究 进行综述。【关键词】ABCG2基因；单核昔酸多态性AbstractAB
2、CG2 protein is one of the ATP-binding transporters expressed in human normal cells and tumor tissues,ABCG2 can inhibit the gastrointestinal absorption of which can be exogenous substances,involved in manyphysiological functions such as the formation of the blood-brain and placental-blood barrier. AB
3、CG2s a new drug efflux pumpas well. It is one cause of multidrug resistance. ABCG2 gene single nucleotide polymorphism may affect the expression and function of ABCG2 protein. ABCG2 gene SNP is associated with disease susceptibility and pharmacokinetics. Single nucleotide polymorphism of ABCG2 is be
4、coming a new hotspot. Domestic and international research on the ABCG2 gene SNP is reviewed in this paper.Key words:ABCG2 gene;single nucleotide polymorphism1998年Doyle等1首先在乳腺癌细胞 株MCF-7/AdrVp中检测到一种跨膜转运蛋 白，称为乳腺癌耐药蛋白(breast cancer resistance protein , BCRP)系统发育分 析该基因为ABC转运蛋白超家族 (ATP-binding cassette tr
5、ansportersuperfamily,ABC transporter superfamily)G 亚家族第2成员，命名为ABCG2 ABCG淀位于细胞膜，在正常组织中 分布广泛，主要分布于具有分泌和排泄功能 的组织如胎盘合体滋养层、小肠和结肠上皮、 肝脏小管膜、胆小管膜、乳腺小叶及血管内 皮细胞中。人类 ABCG耋因位于4q2223, 编码655个氨基酸残基。ABCG笙长66 kb, 由16个外显子和15个内含子组成，外显子 为60332 bp不等。ABCG%人体内承担着 一定的生理功能，如维持细胞稳态、血脑屏 障、胎血屏障等，同时与疾病的易感性及药 动学等相关。单核昔酸多态(single
6、 nucleotidepolymorphisms,SNP)是指基因组水平上由单个核昔酸变异引起的 DN海列多态性，它 是人类遗传变异中最常见的一种，占所有已知多态性的90汕上。作为“第三代 DNAi贵 传标记”的单核昔酸多态性标记具有位点 丰富、具代表性、遗传稳定性和分析自动化 的等特点，是研究药物基因组学的分子基础。 研究单核昔酸多态性有助于解释个体的表型差异、不同群体和个体对疾病，特别是对 复杂疾病的易感性以及对各种药物的耐受性和对环境因素反应的差异。单核昔酸多态 性可应用于分子遗传标记，分子标记诊断， 在流行病学调查中的高危人群筛查，以及进行患病危险程度评价。近年来，一些研究资料显示，A
7、BCG霆因单核昔酸多态性可能与 ABCG2勺表达水平 和功能有着不可忽视的作用，此外ABCG湛 因单核昔酸多态性与耐药性也有着重大关 联。因此，ABCG壹因的单核昔酸多态性的 研究引起了研究者的极大关注，本文从 ABCG耋因单核昔酸多态性的分布、对蛋白 表达和功能的影响以及与肿瘤等疾病相关 性的研究进展进行综述。1ABCG霆因的SNPs及其分布目前已发现ABCG基因有40多个SNPs 其中最为常见的3个ABCG湛因SNPs分别 是 C421A G34A以及 C376T C421A 由 ABCG2 第5个外显子的421位点碱基改变引起的， 这个SNP致其编码的多肽141位谷氨酰胺 变为赖氨酸（Q
8、141K）;G34A位于ABCG基因第2外显子上，引起12位的缴氨酸变为甲硫氨 酸(V12M),野生型和变异型氨基酸均不带 电荷，呈疏水性，位于 ABCG2N端细胞内区 域;ABCG2基因里的另一个单核昔酸多态是 C376T(Q126stop),造成终止密码子代替 126 位的谷氨酰胺。表1为已报道的ABCG2H因 编码区SNPs表1ABCG湛因编码区单核昔 酸多态研究者们已经对东亚人群、高加索人 群以及非洲人群的 ABCG2 SNP做了相关的 研究，发现ABCG2 SNPS勺分布在不同人群 中有显着的差异(表2)。C421A在所检测的 人群中均可检测得到，A等位基因的发生频 率在中国人群中高
9、达 %日本人群为% 高加索人群为%非洲人群中最为罕见， 只有0 9%5 3%;G34A多态性也分布于多 种人群中，在瑞典人群中发生率仅为 而 在越南人群中发生率高达 ABCG遮因的另 一常见SNP(C376T),仅在东亚人群可检测发 现，发生频率为%2ABCG耋因SNPs对ABCG鑫白表达及 功能的影响多项研究报道ABCG签因单核昔酸多态性影响ABCG矗白的表达水平。Imai等10 对124名日本健康志愿者的血样作DNA析，显示C421A导致ABCG2!达水平下降;Furukawa等11用野生型和C421A重组 Flp-In-293 细胞研究ABCG簸达水平，结果 显示C421A表达水平约为野
10、生型的 50% 但 是mRN冰平相同；Kobayashi等也得出了相 似的结果，并进一步证实 ABCG鑫白水平的 差异由转录后调节而非 ABCG2 mRNA平变 化所引起。Poonkuzhali等12研究发现， 具有G34博核昔酸多态性的西班牙人 ABCG2 mRNA勺水平明显降低。Tamura等13在研 究中创建了 7 个 ABCG2 SNPs(V12M Q141K F208S S248R F431L、S441M F489L)重组 Flp-in-293 细胞，其中 F208S S441N的表 达水平下降最为明显；Poonkuzhali等12 对ABCG脂动子和内含子1单核昔酸多态性 进行研究
11、，结果显示 15622CT携带者ABCG2 表达水平较低，12283TG 16702CT与肝脏 ABCG炳表达相关，1143GA与小肠的低表达 相关，15994CT启动子SNP显着提高BCRP勺 表达水平。ABCG壹因C376T SNP虽然发生 频率较低，但由于376T等位基因不表达 ABCG2因此C376T对ABCG黝能有重要影 响。ABCG卑核昔酸多态性还可能与 ABCG2 蛋白的转运活性、膜定位、底物活性等功能 有关。Kondo等14用含有7个SNPs(V12M Q141K A149R R163K Q166E P269S S441N) 和野生型的cDN损粒转染LLC-PK1细胞， 发现S
12、441N对ABCG；白的膜定位有影响， S441N表现为ABCG定位于细胞内，其余六 个SNPs及野生型ABCG狗定位于顶膜。用重组腺病毒感染HEK293 细胞确定ABCG源达水平和转运活性，发现 这7个SNPs对脱氢表雄酮、甲氨蝶吟、多 环芳炷等转运活性与野生无异 ;Tamura等 13研究证明F208S S441N可能会影响蛋 白的稳定性，并且 F208S S248R F431L、 S441N F489L 多态对 SN-38、二羟;二酮、 阿霉素、柔红霉素和依托泊昔的转运活性明 显低于野生型;Lee等在韩国人群ABCG基因 多态研究中发现，携带P269S多态者与野生 型相比ABCGig白对
13、底物的活性下降了35%40%同时还证明ABCG髯白对底物活 性下降与ATP酶抑制没有关系；Mizuarai等 发现导入421A的SF9细胞ATP活性比野生 型下降倍。表2ABCG2I核昔酸多态性位点 在不同人群的分布3ABCG耋因SNPs与药动学ABCG凌达于胎盘、心脏、结肠、小肠、 肾、肝等器官，影响着许多药物的体内药动 学过程。ABCG2基因SNPs通过影响 ABCG2 的表达水平、底物的转运效率、蛋白活性等， 对许多药物在体内的药动学发挥着作用。 Urquhart等15在研究C421AM吉非替尼 (gefitinib)的药动学的影响中，发现 421A多态是导致ABCG矗白活性减弱的原因，
14、同 时421A可能会增加药物毒性反应的风险， 导致携带此多态的患者腹泻。Zhang等研究 发现，421A等位基因导致 ABCG矗白表达下 降会影响普伐他汀(pravastatin) 的清除和 吸收；同时还发现携带421A等位基因的中国 健康男性血液中罗苏伐他汀(rosuvastatin)浓度比ABCG2予生型高约80% Keskitalo 等16用32位健康人，其中 5个421AA 4个421CA 23个421CC基因型，分别注射单 剂量40毫克氟伐他汀(fluvastatin) ,普伐 他汀和辛伐他汀(simvastatin),洗脱期为1 周。结果显示421CC 421CA基因型携带者 血液
15、中氟伐他汀浓度较 421AA基因型携带者 分别高出72斯口 97%,421CC基因型携带者血 液辛伐他汀浓度比 421AA基因型高111%,证 明ABCG耋因C421A SNP显着影响氟伐他汀 和辛伐他汀内酯的药动学，且对普伐他汀或辛伐他汀酸有显着影响。ABCG2专运蛋白的底物包括一些药物， 因此ABCG耋因SNPs可能会影响携带人群 对某些药物的耐药性。 Cusatis等17体外 试验显示421A携带者在细胞表面的蛋白表 达降低，健康志愿者的体内试验结果显示携 带34GG/421CA勺个体柳氮磺毗嚏 (sulfasalazine)的药时曲线下面积(AUC)比携带34GG/421CC的个体的大
16、倍，表明 ABCG群I核昔酸多态影响体内药物处置，弓I 起ABCG筮肠道表达的个体差异，遗传性变 异可能是药物个体间差异的决定因素。Morisaki等18发现，421A对二羟蕙二酮(mitoxantrone) 、托泊替康(topotecan)或 SN-38耐药性有一定降低。Imai等10研究 表明421A细胞对二羟蕙二酮、盐酸托泊替 康比野生型敏感23倍，421A表现为低耐药 性；与前面的报道不同，De jong等对84个 欧洲患者血样 DNAU序，结果发现ABCG耋 因C421A对盐酸伊立替康药动学无影响。4ABCG霆因SNPs与疾病的关系截至目前，已有成千上万个SNPs*人类基因组中被发现并且被证实可以通过改 变相应蛋白质的表达和活性，从而影响人体对疾病或肿瘤的易感性，影响不同类型肿瘤 的临床生物
