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1、浅论12盐酸法舒地尔的合成、药理和临床研究进展【关键词】盐酸法舒地尔；合成；药理；临床盐酸法舒地尔(Fasudil Hydrochloride : Fasudil , HA1077 AT877)其化学名为：六氢1 (5磺酰基异喳咻)1(H) 1,4 二氮杂盐酸盐，英文名：Ilexahydro 1 (5 isoquinolinesulfony 1) 1H 1, 4 diazepine hydrochloride , 分子式为：C14H17N3O2SHCl,是日本 AsahiChemical公司1994年上市的商品名为 Eril 的新型的钙拮抗的血管扩张剂，临床用于治 疗脑血管痉挛引发的蛛网膜下出
2、血。本品用 于治疗急性缺血性中风、脑血管病和心绞痛 后遗症的功效正在临床试验中1-4。1国内外的研究开发进展国内外市场状况 自上世纪90年代后期， 心血管病已经逐渐成为我国城乡居民的第 一位死因，目前已占死亡人数的近40%该领域的疾病主要是由于动脉硬化、糖尿病、 不良的脂血症、高血压和肥胖症等因素造成 的。随着国外几个主要产品专利的到期，结 合几种新产品的即将上市，将使该市场发生突破性的大变革。生产厂家越来越偏爱复合 治疗剂，特别是它们的开发被认为是延长成 熟药品的产品寿命和扩大整个市场增长的 途径。而且，消费者也偏爱复合型的治疗剂， 因为消除了服用许多药片的不方便，改善了患者痊愈的可能性。据
3、Datamonitor的最新 报告，2007年世界心脑血管药物市场的价值 将超过520亿美元，我国心血管系统药物市 场状况见表1。由表1可知，钙通道阻滞剂占据了心脏 病治疗用药的最大市场份额，而盐酸法舒地 尔作为首个抑制肌球蛋白轻链磷酸化的药 物，与钙离子拮抗剂不同，法舒地尔不是单 纯阻断钙离子内流，而是作用于细胞内。它 不仅能抑制细胞内钙离子活动，还能抑制 MLC豚口 PKC等多个蛋白酶，即抑制血管平滑 肌收缩最终阶段肌球蛋白轻链磷酸化和自 由基的产生，使已经痉挛的血管平滑肌松弛起到扩张血管的作用，市场前景十分广阔。表1我国心血管系统用药各亚类的市 场状况表心血管系统药物亚类2003年市场份
4、额(%)2004 年2005年上半年心脏病治疗用药周围血 管扩张药钙通道阻滞剂作用于肾素血管国内外有关该品的生产、使用情况盐酸法舒地尔是一种新型的 5异喳咻磺胺衍 生物，是首个抑制肌球蛋白轻链磷酸化的药 物。本品通过阻断血管收缩过程的最终阶段， 肌球蛋白轻链磷酸化，来扩张血管，抑制血 管痉挛。由日本旭化成株式会社和名古屋大 学联合开发的新药，于 1995年6月在日本 被正式批准上市，用于防治蛛网膜下腔出血 后的脑血管痉挛及伴随的脑缺血症状。2001年8月在我国获得进口注册批准，开始在我 国上市销售，商品名“依立卢”。2001年天 津市药物研究院和天津红日药业股份有限 公司合作开发盐酸法舒地尔及
5、其注射液， 2004年3月17日我国批准了天津红日药业股份有限公司生产的盐酸法舒地尔原料药（国药准字H20040355）和规格为2 ml: 30 mg盐酸法舒地尔注射液（国药准字 H20040356）,商品名“川威”。用于改善和 预防蛛网膜下腔出血术后的脑血管痉挛及 引起的脑缺血症状。2合成研究进展5异喳咻磺酰氯盐酸盐的合成综述5- 13 5异喳咻磺酰氯，我们检索得到的 文献全部使用氯化亚砚和 5异喳嘛磺酸反 应制备得到，不同的文献使用的催化剂和氯 化亚砚以及原料的量不同，详见表2。表2合 成参数对比法舒地尔游离碱的制备综述法舒地尔游离碱的制备各个文献大部分使用5异喳咻磺酰氯和高哌嗪进行缩合反
6、应，不同的是使用的溶剂，主要溶剂为二氯甲烷和三氯甲 烷，考虑到毒性，应首选二氯甲烷。国外有一篇专利文献使用四氢吠喃为 溶剂直接用5异喳琳磺酰氯盐酸盐进行缩 合，得到收率41%勺法舒地尔游离碱。据文 献报道后处理比较麻烦，产率不高，我们对此工艺进行了探索性研究，经过几次研究， 得到的产品质量和收率均不理想，因此没有深入研究。盐酸法舒地尔制备综述法舒地尔游离 碱制备盐酸法舒地尔的所参考的文献均使 用色谱方法，利用硅胶为填料用氯仿甲醇为溶剂进行洗脱得到高纯度的法舒地尔游 离碱。我们从工业实际生产考虑计划通过使 用良好的原料和工艺，然后用重结晶的方法 得到符合质量要求的产品，而去除色谱分离 的方法使生
7、产成本大幅降低。盐酸法舒地尔精制方法综述以往文献重结晶有两种处理方法，一种为水甲醇，另一种为甲醇 乙醍。我们对以上溶剂均进 行过研究，结果认为前一种混合溶剂更适合 我们的工艺。化学反应式(1)(2)(3)(4)3药理毒理研究总结药物的有效性15法舒地尔通过抑制 多种蛋白激酶发挥作用，如Rho激酶、肌球蛋白轻链激酶(MLCK)、蛋白激酶 A、G C、 Ki值分别为，36,从mol/L。根据Ki值， 可以推断法舒地尔主要通过抑制Rho激酶而发挥药理作用。由于Rho激酶参与了多种细 胞功能，如平滑肌收缩、应力纤维的形成、 细胞骨架的重构、细胞分化与迁移、细胞凋 亡等，故法舒地尔通过阻断 Rho激酶可
8、以影 响多种细胞功能，发挥其广泛的药理作用。抑制钙敏化效应，扩张血管 现已证实， 在平滑肌的收缩过程中，肌球蛋白轻链 (myosin lightchain , MLC勺磷酸化水平 是决定平滑肌收缩程度的一个重要因素， MLC勺磷酸化水平受到依赖 Ca2+/钙调蛋白 (calmodulin , CaMB勺肌球蛋白轻链激酶 (myosin light chain kinase , MLCKfR Ca2+4E依赖的肌球蛋白轻链磷酸酶 (myosin light chain phosphase, MLCP)勺双重调 节。MLC瞬酸化MLC勺Ser19位点，引起肌 动蛋白-肌球蛋白系统的活化，导致平滑肌
9、收缩;MLCP的抑制可以使MLC勺磷酸化和平 滑肌的收缩进一步增强，即增加了收缩或调 节装置对Ca2潮敏感性，这种现象被称之为“钙敏化” (Ca2+ sensitization) 。近年 来有关钙敏化机制的研究进展迅速，一系列证据显示这种钙敏化机制主要是通过三聚 体G蛋白(Gq和G12/13)、RhoA及其底物 Rho 激酶(Rho kinase , ROK)fr导。法舒地尔通 过阻断Rho激酶对MLCP勺抑制作用，抑制 钙敏化效应，介导血管平滑肌舒张，扩张血 管。Hydroxy fasudil( 法舒地尔的羟化活 性代谢产物)可以剂量依赖性的抑制氯化钾 (KCl)(20 mmol/L)、前列
10、腺素 F2 也(1 mol/L)及血栓素受体的激动剂U46619(卜mol/L)诱导的狗基底动脉和大 脑中动脉片段的持续收缩。Watanabe等将自体动脉血或人工脑脊 液注入兔的枕大池，并相应的将动物分为蛛 网膜下隙出血组(SAH组)和对照组，2 d后 分离基底动脉并记录动脉环的张力。发现用 5羟色胺刺激动脉可以诱导动脉的收缩，在SAH组尤为明显，其肌张力为对照组的4倍()。法舒地尔(3 mmol/L)可以显着的抑 制5羟色胺诱导的收缩。Hydroxy fasudil 可在 1 nmol/L 内皮 素 1 (ET 1)和20 mmol/L KCl预处理的 完整兔基底动脉中引起浓度依赖性的伴有
11、MLC*磷酸化的动脉舒张，而对细胞内的 Ca2+农度没有明显的影响；对于剥除内膜的 基底动脉，Hydroxy fasudil 可抑制由 ET 1、硫代三磷酸核昔(GTP gamma S)或 Rho激酶催化亚基所诱导的血管收缩，但在 MLC嗖制的条件下不能抑制 Ca2癖导的血 管收缩，且ATP水平下降时其舒张效应增强。第1期孟祥军等.12盐酸法舒地尔的合 成、药理和临床研究进展 可见，法舒地尔通过解除 Rho激酶对 MLCP勺抑制作用，抑制钙敏化效应，可以拮 抗多种物质诱导的血管收缩，有效扩张血管。抑制炎细胞的迁徙和浸润，减少炎症介 质的产生，减轻炎症反应 肌动蛋白-肌球蛋 白系统不仅参与了平滑
12、肌的收缩，在非肌肉 细胞的迁徙和形态改变过程中也发挥了重 要作用，如白细胞的化学趋化性和形态改变 就受到这一系统的调控。由于肌动蛋白-肌 球蛋白系统受到Rho激酶介导的钙敏化效应 的调节，法舒地尔通过拮抗Rho激酶就可有 效的抑制炎细胞的迁徙和浸润。另外，法舒 地尔通过拮抗Rho激酶和其他蛋白激酶， 可 以减少炎症介质的产生， 从而减轻炎症反应， 发挥组织保护作用。在由血管紧张素II诱导的载脂蛋白 apoE基因缺陷小鼠的腹主动脉瘤中，可见大量Mac 3阳性的巨噬细胞，同时伴有瘤壁 的增厚、中膜平滑肌的脱失、弹性蛋白的破 坏及外膜的纤维化，局部组织的基质金属蛋 白酶和caspase 3的活性增高
13、。在小鼠的 饮水中加入法舒地尔136或213 mg/(kg/d)可以减少局部浸润的 Mac 3阳 性的巨噬细胞，减轻上述各种病理组织学改 变，降低组织中基质金属蛋白酶和 caspase 3的活性。可见，法舒地尔通过拮 抗巨噬细胞介导的血管炎症反应，可以抑制 细胞凋亡和蛋白水解，减轻组织的破坏。Satoh等的实验证实，法舒地尔可抑制由N甲酰基 甲二磺酰基 亮氨酰 苯基 丙氨酸(fMLP)诱导的中性粒细胞迁徙， 将其 应用于大鼠脑微梗死模型中，可降低脑组织中的髓过氧化物酶(myeloperoxidase , MPO) 活性，缩小梗死灶面积，改善大鼠的神经功 能，说明法舒地尔可通过抑制中性粒细胞的
14、浸润而发挥对脑缺血组织的保护作用。心肌梗死模型小鼠饮用加有法舒地尔 的自来水100 mg/(kg - d)可以抑制非梗 死心肌中炎性细胞因子的表达，如转化生长因子6 2和B 3 (TGF B 2和TGF B 3)及巨 噬细胞移动抑制因子，降低非梗死心肌中的 Rho激酶活性，抑制心肌梗死后的左心室重 构。用法舒地尔处理人类中性粒细胞，可以 浓度依赖性地抑制NADPIW化酶的活化及由 佛波酯十四烷酸醋酸盐(PMA)和fMLP诱导的 O2产生。另外，在培养基中加入法舒地尔可 以减少1,25 二羟维生素D3处理的HL 60 细胞产生的O2而这种细胞最终会分化为巨 噬细胞样细胞。Breslin等报道，法
15、舒地尔可抑制 C5a 活化的中性粒细胞所诱导的牛冠状静脉内 皮细胞肌动蛋白重构及内皮屏障功能的紊 乱，降低内皮的通透性。可见，法舒地尔通过抑制炎细胞的浸润， 减少炎症介质的产生，可以拮抗炎症反应， 减轻组织的损伤。增加内皮型一氧化氮合成酶（eNOS）的 表达，促进一氧化氮（NO）生成eNOS的表达 受到Rho激酶的调控，但具体机制不详。法 舒地尔通过拮抗Rho激酶可以增加eNOS勺 表达，提高eNOS勺活性及NO的产量，发挥 其药理作用。Rikitake 等的实验证实，法舒地尔可以 增加eNOS勺mRN偷蛋白质的表达，提高 eNOS勺活性及NO勺产量；将法舒地尔应用于 小鼠的脑梗死模型，可以增
16、加脑组织的血流 量，缩小梗死面积，改善神经功能评分；但是在eNO强因缺陷型小鼠中，法舒地尔并 没有显示出以上的神经保护功能，说明法舒地尔的神经保护作用机制是增加 eNOS勺表 达，促进内皮来源的 NO生成。在乏氧环境中（3%O2）培养人的隐静脉 和肺动脉内皮细胞，可以诱导其Rho激酶的 表达提高50%活性提高74%使eNO为勺mRNA 和蛋白质表达降低，eNO瀚活性降低，eNOS 的半衰期缩短。用 Hydroxy fasudil处理 细胞可以逆转上述缺氧对 eNOS勺效应，但 是对eNOS勺基因转录没有影响。将法舒地尔应用于野生型小鼠的缺血 - 再灌注模型，可以抑制白细胞的募集和对肠 系膜血管内皮细胞
