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1、侵袭性真菌感染（威凡病例分享）( Invasive fungal infections),1,病例分享,患者, 陆XX,男性,46岁; 入院时间:2012年9月5日; 主诉:确诊急性白血病38个月，龈血十天 ; 病史:患者于38个月前在苏大附一院确诊AML-M2a,之后，患者在上海长征医院给予MA方案化疗达缓解,之后予MA、VP16+中剂量Ara-c、Mito+中剂量Ara-c、COAP 、HA等巩固。末次化疗时间为2011年2月14日,之后没有再行巩固治疗。入院前十天患者出现牙龈出血。门诊复查血常规（ 2012年9月3日）提示：WBC 2.75109/L Hb 146g/L PLT 3810
2、9/L N 0.8109/L。骨穿发现:原始细胞占57%，AML-M2a复发。,2,入院查体及辅助检查,T 36.8 BP120/70mmHg，全身皮肤未见瘀点、瘀斑，两肺呼吸音粗，未闻及干湿罗音，心率82次/分，律齐，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音。腹平、软，无明显压痛及反跳痛。双下肢无浮肿。 辅助检查:血常规（9.3）提示：WBC 2.75109/L Hb 146g/L PLT 38109/L N 0.8109/L。骨髓形态：急性粒细胞性白血病-M2a复发。胸片、心电图、及生化等指标正常。,3,入院诊断,急性粒细胞性白血病-M2a复发,4,诊治经过,9月 6日给予IA（善唯达10mg qd3
3、、阿糖胞苷100mg bid7）方案诱导化疗 ； 9月10日血常规示：WBC :0.92 *109/L ;N:0.3 *109/L 患者进入粒缺期(9.10-9.22) 9月11日患者开始体温升高,5,9月10日-9月22日处于粒缺期,倍能,美罗培南/ 替考拉宁,美罗培南,美罗培南/ 替考拉宁,伊曲康唑(9.20),胸部CT,粒 缺 期,腋下,6,9月20日患者胸部CT,7,给予斯皮仁诺经验性抗真菌治疗,倍能,伊曲康唑(9.20),胸部CT 9.28,粒 缺 期,胸部CT,盗汗,美罗培南/ 替考拉宁,腋下,8,9月28日胸部CT提示病灶明显进展,9,考虑侵袭性肺曲霉病,给予威凡治疗,美罗培南/
4、 替考拉宁,胸部CT,粒 缺 期,胸部CT,盗汗,伏立康唑,伊曲康唑(9.20),腋下,10,剂量/用法,负荷剂量（第1 个24 小时） 每12 小时给药1 次，每次6mg/kg。 维持剂量（开始用药24小时后） 每日给药2 次，每次4mg/kg 。 (注：静脉滴注和口服给药尚可以进行序贯治疗,此时口服给药无需给予负荷剂量),11,治疗效果:病灶明显缩小(10月8日CT),12,继续给予片剂口服序贯治疗(200mg q12h p.o),复查CT(10月23日),13,治疗前后对比:效果显著,治疗前,治疗后,胸部CT 9.28,胸部CT 10.23,14,至此，患者得到成功救治，为基础疾病的后续
5、治疗赢得机会。,15,IFI好发因素,侵袭性真菌感染(IFI)又称为系统性真菌感染，其好发因素有化疗、长期使用糖皮质激素、粒细胞缺乏、广谱抗生素、免疫抑制剂、器官移植、糖尿病、免疫功能异常、体内各种导管的留置等。,16,2003年发表的一项多中心的研究，对10,319,419例脓毒血症患者进行的持续22年回顾性研究结果显示：在过去的10-15年中，真菌感染的比例增加了近200%。 参考文献： Martin GS et al. NEJM. 2003;348:1546-1554.,17,血液科是侵袭性真菌感染的高发科室,血液病患者由于自身免疫机能低下，且大部分患者均有接受化疗、长时间的糖皮质激素治
6、疗、使用广谱抗菌素等真菌感染的好发因素，使得IFI已经成为血液病患者重要的死亡原因之一。,Cornet M et al. J Hosp Infect. 2002 Aug;51(4):288-96.,18,念珠菌和曲霉菌是血液科深部真菌感染主要的病原体,2004-2008年间美国院内IFD病原体的分布(%),19,曲霉感染发生率显著增多,侵袭性曲霉病死亡率逐年上升,在血液病(白血病/淋巴瘤)为基础疾病的真菌感染中,曲霉病病死率为58%,20,肺部是曲霉菌最易侵犯部位,Patterson TF et al. Medicine (Baltimore). 2000 Jul;79(4):250-60.,
7、Maschmeyer G et al. Drugs. 2007;67(11):1567-601.,21,目前有多种方法用于诊断曲霉菌感染,2008年IDSA指南指出多种方法用于诊断曲霉菌感染,CT发现晕轮征是诊断侵袭性肺曲霉病（IPA ）的早期指标，有晕轮征患者抗真菌治疗有效率更高。,GM检测是侵袭性曲霉病（IA ）早期诊断的重要工具，恶性血液病血清GM阳性患者预后较差。,22,但是,曲霉菌病肺部CT具有一定特征，但非绝对指标 血清GM、G试验（-1,3-D-葡聚糖）存在假阳性与假阴性 侵袭性手段获得组织学标本存在较大程度限制,王利. 国际输血及血液学杂志. 2006;29:426-429 钟
8、南山等.中华结核和呼吸杂志.2006年;29:289-290,23,临床上,IFI最常见的感染部位为肺部，常见的真菌为念珠菌和曲霉菌。 侵袭性肺部真菌感染(invasive pulmonary fungal infections, IPFI)大多为医院获得性感染，宿主存在比较明确的真菌感染高危因素，临床过程急骤和凶险，需综合分析和判断，及时行拟诊治疗（经验治疗）或临床诊断治疗。,24,据报道，严重免疫功能低下的病例可能在首次出现临床或影像学感染征象后7-14天内即发生死亡； 由于临床上可能需要一定时间才能确诊，原则上应尽早开始抗真菌治疗，遏制疾病进展，挽救更多患者的生命； 目前血液科预防和治疗
9、侵袭性真菌感染的新策略包括以下四点内容： 对高危患者的预防治疗； 对拟诊患者的经验性治疗； 对临床诊断患者的抢先治疗； 对确诊患者的目标性确诊治疗。,25,治疗依据,经验性治疗：以发热为主要依据 指征：使用广谱抗生素治疗4-7天后持续性的(或周期性的)中性粒细胞减少伴发热。 抢先治疗：以生物标记物阳性为主要依据，例如：PCR技术、血浆GM或-D-葡聚糖 指征：定义并不确切，可为生物标记物阳性的患者，或HRCT等影像学检查阳性患者。,26,伏立康唑已获准用作治疗曲霉病的一线药物,多项指南推荐威凡用于血液恶性肿瘤曲霉病一线治疗,Pagano L et al. Blood Rev. 2010 Mar
10、;24(2):51-61.,27,认识威凡,伏立康唑是新型的三唑类抗真菌药物; 其机制是抑制麦角甾醇的生物合成素P450介导的14a一甾醇去甲基化，从而抑制麦角甾醇的生物合成，发挥抗真菌活性 ; 其抗真菌谱广，抗真菌活性较强。对念珠菌属、曲霉属、赛多孢菌属、球孢子菌、隐球菌和其他真菌均有活性。,28,广泛覆盖各种曲霉菌，具有强大抗菌活性,29,伏立康唑两性霉素B,Herbrecht等比较了伏立康唑和两性霉素B对侵袭性曲霉病的治疗效果及不良反应,治疗12周的有效率和存活率及不良反应率,在277名侵袭性曲霉病病人中144人用伏立康唑，133人用两性霉素B。80 以上病人患侵袭性肺曲霉病、白血病或接
11、受过干细胞移植。,表明伏立康唑治疗侵袭性曲霉病比两性霉素B更有效 。,30,伏立康唑伊曲康唑,吴玉红等对伏立康唑和伊曲康唑治疗血液病侵袭性真菌感染的疗效及不良反应比较,结果显示:伏立康唑总有效率和治愈率分别为62.8%和77.3%,不良反应为19.0%。伊曲康唑的治愈率和总有效率分别为51.9%和66.2%,不良反应为27.3%,31,结论,因此伏立康唑治疗血液系统恶性肿瘤并发侵袭性真菌感染的疗效确切,值得临床推广。,32,Thanks a lot！,33,患者粒缺伴感染的诊治过程,倍能,倍能/ 替考拉宁,倍能,倍能/ 替考拉宁,斯皮仁诺,胸部CT,胸部CT,威凡,粒 缺 期,斯皮仁诺(9.20),盗汗,经验性治疗,抢先治疗,34,各部位真菌感染的常见致病菌,35,36,念珠菌发病率显著增多,念珠菌在院内血流感染的主要致病菌中虽排第4位(9%)，但病死率高居第1位(39.2）。,37,
