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1、糖尿病神经病变调研报告糖尿病在世界范围内广泛流行， 患病率逐年升高。我国目前糖尿病患者约 9240 万人，糖尿病患病率达 9.7% 。由糖尿病引起的死亡数量仅次于心脑血管疾病、恶性肿瘤，故被称为“第三杀手” 1。糖尿病可导致多种已知的临床神经症状，糖尿病神经病变（Diabetic neuropathy，DN）是糖尿病(DM)最常见的慢性并发症之一。糖尿病神经病变病理改变广泛，主要可累及周围神经、自主神经、颅神经，脑及脊髓也可受累。1.糖尿病神经病变的流行病学根据累及神经部位不同，临床表现差异很大，难以准确估计 DN 真正发病率 2。文献报道 DN 发病率自 10%到 90%差异很大，这主要是对
2、 DN 的定义、诊断标准、判定方法的不同造成的。如按患者主诉而诊断 DN 的为 25%，通过简单的音叉振动感觉试验检查则DN 诊断可达 50%，如果再通过更为复杂的周围感觉神经与自主神经功能检查，则 DN 患病率可高达 90%，各型糖尿病患者中 DN 发病率几乎相同。STENO-2 研究显示，尽管进行强化综合干预治疗，随访平均 13.3 年，仍有 55%的 DPN 和 49%自主神经病变进展。DN发病跟年龄也有一定关系，其中 60 岁以上发病率为 92.0%，2029 岁组为 40.0%3。吸烟也会增加大龄 DM 人群的发病率，年龄超过 40 岁的吸烟 DM 人群及血糖控制差者 DN 患病率更
3、高。有研究统计显示，年龄大于 40 岁的吸烟 DM 人群，患病率在 5085之间波动，DM 病程大于 20 年，患病率为高达 72。2.糖尿病神经病变的临床表现与终点 22.1 糖尿病神经病变的临床表现DN 的临床表现由所累及的神经种类、部位、片断、功能与程度决定。(一) 单神经炎局部神经病变及临床表现单神经病变好发于老年糖尿病患者，起病突然，伴疼痛，主要与神经血管梗塞有关。常见的单神经病变好发部位有正中神经，尺神经，桡神经，股神经，大腿外侧皮神经，腓神经，足跖正中与外侧神经。在所受累神经支配局部有疼痛、感觉减退、麻木，腕管综合征发病率高于正常人 2 倍。单神经病变还常累及颅神经，如第 及颅神
4、经，导致眼睑下垂、眼球运动障碍，也可累及躯体的单根神经，如迷走神经、坐骨神经等，导致疼痛及运动障碍。(二) 弥漫性多神经病变 根据神经受累的范围种类，弥漫性多神经病变可分为：近端运动神经病变（又称糖尿病性肌萎缩） ；远端对称性多神经病变，包括小纤维神经病变和大纤维神经病变、自主神经病变。1.近端运动神经病变：也叫股神经病变，或糖尿病性肌萎缩及糖尿病神经病变恶液质。临床特点是：（1）主要影响老年人。 （2）缓慢或突然起病。 （3）以大腿、髋或骨盆疼痛为主诉。(4)伴下肢近端肌无力，不能从坐姿站立(Gowers 征+)。(5)由单侧起病逐渐发展为双侧。(6)常与远端对称性多神经病变并存。(7)可见
5、自发性或叩诊诱发肌束收缩。但很多非糖尿病的其它病因也可引起上述表现，只是糖尿病患者中这些情况发生率高于普通人群。糖尿病近端运动神经病变为自身免疫病变，与神经结构破坏结构蛋白漏出有关。其病理改变为慢性炎性多神经脱髓鞘的病变，血循环中有抗 GM1 抗体，抗体破坏神经元细胞，炎性血管炎及单克隆 病。严重肌萎缩者可呈恶液质。体检可见明显的髂腰肌、闭孔肌、大腿内收肌群无力，但臀大肌、细胞浸润神经滋养管、轴索减少或消失，以及脱髓鞘改变。脑脊液中蛋白定量及淋巴细胞计数增高，此时应积极进行免疫抑制剂治疗。2.远端对称性多神经病变：此型是临床最常见的 DN，多隐匿起病，偶可急性起病，常在应激时或糖尿病开始治疗后
6、发病。它既包括了感觉神经病变也包括运动神经病变，既可累及神经的小纤维也可累及大纤维，但以小纤维功能异常较早出现。除电生理检查异常外，无阳性体征，但患者主观疼痛剧烈。(1)小纤维神经病变： 急性痛性神经病变：病程多短于6 个月，以剧烈的表浅型疼痛如刀割样、烧灼样剧疼为主要临床表现，伴痛觉过敏，任何轻微的触摸(如衣被、床单)都可诱发剧疼，尤以足部疼痛为主。夜晚加重，严重影响患者食欲、睡眠及日常生活，出现消瘦和严重的抑郁症。疼痛常随着胰岛素或磺脲类降糖药治疗的开始而加剧，并伴有对温度、针刺的感觉减退，但腱反射及肌肉运动正常。常同时合并自主神经病变，如出汗减少、皮肤干燥、血管舒缩障碍，血流量减少而显“
7、冷足”。本病可发生于 1 型及 2 型糖尿病病程中任何时间内。随着血糖控制可逐步自行缓解，对各种止疼等对症治疗反应各异，但还需要与其它引起急性小纤维神经病变的疾病如 Fabrys 贫血、淀粉样病、HIV 感染、重金属(如砷) 中毒、酗酒等相鉴别。慢性痛性神经病变：常发生在糖尿病病程数年后，疼痛可持续 6 个月以上，患者因而很虚弱，对所有治疗及麻醉药或镇痛剂均抵抗，甚至耐药成瘾，是患者感到非常痛苦而医生感到治疗最困难的一种 DN。神经小纤维引起疼痛的机制不清，高血糖是降低痛阈的可能因素之一。神经病变与疼痛会逐步发展，有时疼痛消失并不是 DN 恢复，相反是神经死亡与 DN 进一步恶化。(2)大纤维
8、神经病变：神经大纤维(或长纤维 )是被有厚髓鞘、传导迅速的纤维，它们起始于四肢顶端(指、趾端) 第一突触终止于延髓，易于受损。该病变既累及感觉神经，也可累及运动神经，产生本体感觉、振动觉受损，腱反射减弱或消失。出现感觉性共济失调，走路步态不稳如“鸭步”，或有如踏棉花样感觉。四肢远端感觉减退如“ 手套袜套样 ”感，远端手足指( 趾)间肌肉萎缩无力，患者手指不能夹住书页而不能翻书，部分患者跟腱缩短呈马蹄样足，本病多数还常合并小纤维神经病变也可出现疼痛，但大纤维病变的疼痛是 A型深部钝疼，或足部骨疼、痉挛样疼。由于血管舒缩功能不受影响，故本病患者足部是温暖的。值得注意的是，由于痛觉、触觉的减退，当患
9、者赤足或穿窄小不适的鞋走路时常会引起皮肤肌肉肌腱的反复损伤而本人不感知，而本体位置觉减退更可导致足部肌肉与关节结构运动异常，引起软组织拉伤，关节软骨表面磨损。足跖间肌萎缩与肌无力还会导致跖趾关节过度伸展，引起足畸形，造成在足部皮肤的某个局部过度负重，甚至骨折。这些源于 DN 的病变最终可导致夏科氏关节病、足底溃疡与糖尿病足。(3)自主神经病变：糖尿病性自主神经病变可累及全身各器官系统，也是 DN 中最复杂的，它起病潜伏，多样： 心血管系统：静息状态下心动过速(90 次/min)，体位性低血压，卧位高血压及夜晚高血压，无痛性心肌梗死，难治性充血性心力衰竭及猝死。胃肠道系统：胃迷走神经病变可引起胃
10、肌肉松驰，排空蠕动减慢，患者可有食欲减退、胃胀满、呃逆。胃麻痹可引起恶心、呕吐，严重者由于食物停滞在胃中不能进入小肠消化吸收而出现低血糖，严重的呕吐还可导致水、电解质丢失诱发酮症酸中毒。肠道肌肉松驰也可引起顽固性便秘。但临床更多见的是腹泻与便秘交替。腹泻多为水样便，多达 1020 次/d ，进食后及夜间时腹泻可加重，甚至出现便失禁，可持续数小时或数天，经过数周或数月可自行缓解。泌尿生殖系统：骶神经自主神经病变可影响膀胱功能。早期排尿感减弱，排尿间隔延长，无夜尿但晨尿量加大，当逼尿肌的自主神经受累后尿量开始减少，排尿断续并延长，进一步累及三角区及括约肌后，膀胱不能排空，出现尿潴留，易继发尿路感染
11、。在男性可出现阳萎、早泄。周围血管、汗腺:皮肤自主神经病变可引起出汗异常，腿及足部皮肤干、凉、无汗，皮肤干裂甚至破损，但上半身及头部出现多汗症。患者进食时面部、手、颈部可大量出汗，这是由于受损的副交感胆硷能唾液腺纤维与交感胆硷能纤维迷行性再生进入汗腺的缘故，微循环及毛细血管血流量调节也因自主神经病变发生障碍，表现在智力计算测试、冷压试验、握拳及对热的反应时毛细血管血流量减少，并有血管舒缩辐度的减少。由于血管运动紧张性减弱，周围皮肤血液量增加，动静脉分流开放，静脉内氧分压升高，静脉扩张压力增高，并扩展到毛细血管床压力升高，导致周围水肿，骨的血流量增加还可引起骨量减少，骨结构易受破坏。瞳孔：静息状
12、态下瞳孔直径缩小，对光反射迟钝或消失。2.2 目前常见糖尿病神经病变分类 4目前通常根据病变部位将糖尿病神经病变分为全身对称性多发性神经病变和局灶和多灶性神经病变，前者包括慢性远端型、对称性、多发性神经病变(DPN)和自主神经病变(DAN)，后者包括颅神经、躯干、局部肢体、近端肌萎缩和慢性炎性反应性、脱髓鞘性、多发性神经病变(CIDP)。2.3 糖尿病神经病变终点DN 是足底溃疡、糖尿病足干性坏疽与截肢(趾) 的主要原因之一。DN 可使截肢危险升高 1.7 倍，如果已有足畸形则危险性升高 12 倍，既往有足溃疡史则截肢危险上升 36 倍。在非创伤性截肢中 50%75%是由于 DN。糖尿病患者一
13、旦发生 DN，510 年内死亡率可达 25%50% 2。3.糖尿病神经病变现有的治疗手段(一)对因治疗 51 抗氧化剂 a-硫辛酸：能减少自由基的形成，延缓 DAN 的进展。对于 2 型糖尿病患者来说，当口服剂量达到 800mg/d，治疗 4 个月后，DAN 就能明显改善。对于 1 型糖尿病患者来说，最初 10 天每天静注 600mga-硫辛酸，而后 50 天每天口服 600mg 就能显效。2 改善神经血液微循环药物前列腺素 E1 及其类似物：可增加神经内膜血流，故可用于症状严重者，如凯时 10g 静脉输注，2 次/d，10d 为一疗程。3 改善神经微循环：主要有血管扩张药如血管紧张素转化酶抑
14、制剂，己酮可可碱；抑制血小板聚集药物如盐酸沙格雷酯、西洛他喹；中药活血化淤药物等。4 ACEI：能够通过阻止血管紧张素 II 的产生及缓激肽的衰减而促进血管舒张。血管紧张素 II 除了缩血管功能外，还可以促进醛固酮的释放，因此 ACEI 抑制血管紧张素 II还可以得到额外的收益。研究发现：在治疗糖尿病心血管自主神经病变（CAN）的过程中使用盐酸喹那普利（quinapril）治疗 12 个月后神经病变明显得到改善。然而在另一个研究中采用群多普利（trandolapril）治疗 12 个月后心血管自主神经功能并没有明显改善。因此有学者提出，产生如此相互矛盾的研究结果，说明 ACEI 产生的正面效应
15、，可能取决于组织对药物渗透的程度。此外，ACEI 及钙离子通道阻滞剂 CCB 可增加神经血流量及神经内毛细血管密度，改善神经缺血、缺氧而缓解神经病变的症状。5 AT-1 阻滞剂：能够阻止血管紧张素 II 产生的有害效应。研究发现：23 个糖尿病患者予以 100mg 络沙坦 x1 年，能够明显改善心血管自主功能。另一个研究发现：10 个非糖尿病的高血压患者予以络沙坦 50-100mg/dx12 周能够降低心肌交感神经活性，改善心肌压力感受器敏感性。6 醛固酮受体阻滞剂：醛固酮能够通过兴奋交感神经抑制副交感神经影响自主神经系统，损伤压力反射的应答。其他效应包括阻止心肌摄取去甲肾上腺素，这在动物试验
16、中已经得到证实，此外，它还能降低动静脉顺应性，导致血管损伤。主要有螺内醋，它还能阻止醛固酮导致的钾离子和镁离子丢失的效应。7 二甲双胍：研究发现，二甲双胍除了能有效地降低血糖以外，还能减少血中游离脂肪酸，改善胰岛素抵抗，降低 FFA 对心血管系统的影响。8 营养神经药物：甲基维生素 B12（又称甲钻胺或弥可保）可促进细胞内核酸、蛋白和脂质的合成，从而修复受损的神经组织，并促进髓鞘形成和轴突再生，临床证实可改善神经病变的症状。轻者可口服（500g，TID）；重者肌肉注射，500g/d，两周或更长为一疗程；甚至静脉滴注，1000g/d，10d 为一疗程。9 亚麻酸：有研究报道，饮食中补充 r-亚麻酸能改善 DN 症状和神经传导功能，但未见大规模临床试验。10 糖基化终末产物形成抑制药：氨基胍对 DM 大鼠神经病变有改善作用，但目前尚未进人临床阶段。11 其他：包括 C 肽、蛋白激酶 C 抑制剂，尚处于试验阶段。12 内皮母细胞 EPCs 的移植：研究发现，内皮母细
