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1、1食管胃静脉曲张及静脉曲张出血的预防与治疗本指南已经美国肝病研究学会（AASLD）和美国胃肠病学会（ACG）批准并代表该两学会的意见。一、 导言本指南的建议提供了对食管静脉曲张和曲张静脉出血处理的最新研究结果，其根据来源于（1） 、对该领域最新公开发表的国际文献（Medline）的回顾和分析。 （2） 、涵盖多数国际会议中专家的共同意见。 （3） 、美国内科学会（ACP） “卫生诊治指南的设计和实践评估手册” ；（4）指南政策，包括美国肝病学会的发展和应用诊治指南的政策和美国胃肠病学会的医学诊治指南的政策；（5） 、本文作者对处理肝硬化和食管胃静脉曲张患者的经验。二、引言门脉高压是肝硬化进展的
2、并发症。对肝硬化和门脉高压性胃肠道出血的处理根应据患者所处的门脉高压不同阶段而不同，从尚未形成静脉曲张到静脉曲张急性出血，而对后者的处理目的在于控制出血及预防再出血。1997 年，AASLD、ACG、AGA 及 ASGE 通过了“胃食管静脉曲张出血诊治指南” 。此后大量随机对照研究使我们对静脉曲张出血的处理有了进一步的认识。在 3 次国际共识会议上（2000 年 Baveno 、2005 年 Baveno 及2007 年 AASLD/EASL 专题会议） ，该领域的专家们对静脉曲张出血的病理生理学与治疗上的认识变化做了评价。本指南整合了过去 10 年发表的随机对照研究、荟萃分析资料，及大多数专
3、家的统一意见。肝硬化门脉高压的病理生理学门脉高压是肝硬化发展后期的结果之一。纤维组织增生及再生结节形成导致肝脏结构破坏，血流阻力增加，使门脉压力升高。此外，主要由于内生一氧化氮（NO）减少而引起的肝内血管收缩，可使肝内阻力增加2030，并造成门体循环分流。但无论分流程度如何，门脉高压始终存在。门静脉血流阻力增加（肝内及分流）与门脉血流量的增多，导致门静脉压力梯度的增加。2门脉高压的评估肝静脉楔压（WHVP）虽然是间接的测量方法，但是首选的方法。方法是通过肱静脉插管，在肝静脉中置入导管，楔入最小的分支，测得闭塞或锲入肝静脉压力。WHVP的数值减去游离肝静脉压力（FHVP）称肝静脉压力梯度（HVP
4、G） 。HVPG 测量的是肝窦的压力，因而肝硬化等肝内原因引起的门脉高压时会升高，而门脉血栓等肝前性原因引起时正常。HVPG 正常值为35mmHg，HVPG 及其变化对于食管胃静脉的进展、门脉高压非静脉曲张并发症的发展及死亡有预测价值。单次测量对代偿与失代偿肝硬化的预后有意义，而连续测量则可监测药物治疗反应及肝病的进程。但是由于 HVPG 是有创检查，所需要的专业的操作人员的缺乏，及作为指南所需的重复性和可靠性不足，限制了其普遍应用， 。静脉曲张的自然病程胃食管静脉曲张是直接和门体分流相关联的结果，其破裂造成的曲张静脉破裂，是肝硬化最常见的致死性并发症。肝硬化与食管胃静脉曲张患者的 HVPG
5、在 1012mmHg 以上。约 50肝硬化患者有食管胃静脉曲张，其发生与肝病的严重程度相关，在 Child A 级的患者的发生率为 10，而 Child C 级达 85。原发性胆汁性肝硬化患者在疾病病程的早期，甚至在肝硬化确立之前就可发展为静脉曲张及曲张静脉出血。16的丙型肝炎及存在桥接样纤维化患者存在食道静脉曲张。无静脉曲张的肝硬化患者以每年8%的速率发展为静脉曲张。以往内镜检查无静脉曲张的肝硬化患者发展为静脉曲张最有力的预测指标是HVPG10mmHg。肝硬化患者内镜下呈细小的食管曲张静脉以每年8%的速率进展为粗大的静脉曲张。失代偿肝硬化（Child B及 C级） 、酒精性肝硬化及基线内镜检
6、查存在红色征（定义为静脉增宽呈纵向分布，在曲张静脉表面有类似鞭痕的征象）是进展为粗大静脉曲张的主要相关因素。静脉曲张出血的发生率是每年515，其最重要的预测因素是曲张3静脉的大小，粗大静脉曲张患者首次出血的风险最高（每年15） ，其它高危因素包括失代偿肝硬化(Child B/C)及内镜下出现红色征。虽然40%以上食管静脉出血患者可发生自动出血停止，而且过去10年治疗手段有了很大进步，但食管胃静脉曲张出血6周死亡率仍有至少20。曲张静脉出血患者在24小时内测的HVPG20mmHg与HVPG压力较低的患者相比，已确认为是处于早期再发出血（入院1周内再发出血）的高危状态，出血更难以控制(83% vs
7、. 29%) ，1年死亡率更高(64% vs. 20%)。未经治疗的患者的后期再出血的发生率达60%，大多数在出血后12年内发生。曲张静脉壁的张力可能是决定静脉曲张破裂的主要原因。静脉的直径是决定曲张静脉的张力的因素之一。在相同的压力下，直径大的曲张静脉会破裂，而小的则不会。除静脉直径外，曲张静脉内的压力也是决定曲张静脉壁张力的因素之一，这一压力与 HVPG 直接相关。因而随着 HVPG 下降，曲张静脉壁的张力也下降，破裂的风险也随之降低。当 HVPG 减少到20时，再出血的风险也显著下降。不仅如此，当 HVPG中小，分别定义为10mm、510mm、BA） ；及内镜下存在红色征（定义为在曲张静
8、脉表面存在局部粘膜发红或红斑） 。胃静脉曲张通常根据与食道静脉曲张的关系及胃的位置来分类。胃食管静脉曲张（GOV）是食管静脉曲张的延伸，分为2型：1型（GOV1）是最常见的，沿小弯生长，被认为是食道静脉曲张的延伸，其处理方法与食管静脉曲张4相同；2型（GOV2）沿胃底生长，通常更长更弯曲。孤立性胃静脉曲张（IGV）不伴食管静脉曲张，也分为2型：1型（IGV1）位于胃底，较弯曲复杂；2型（IGV2）位于胃体、胃窦或幽门周围。IGV1型胃底静脉曲张的出现需除外脾静脉血栓。静脉曲张和静脉曲张出血的诊断静脉曲张的诊断金标准是食管胃十二指肠内镜检查。会议一致建议静脉曲张大小分级应尽量从简，如（1） 、如
9、分 2 级（小和大） ，40（2） 、根据形态学半定量评估（3） 、根据建议以直径 5mm 为定值（cut-off 值）进行定量分析，曲张静脉直径超过 5mm 定义为大曲张静脉。 （4） 、许多研究中心以形态学半定量分类将曲张静脉分为大、中、小三种类型（细小的静脉曲张定义为曲张静脉至少高于粘膜表面，中度静脉曲张被定义为曲张静脉迂曲但分布小于食管管腔的 1/3，粗大静脉曲张被定义为曲张静脉迂曲分布超过食管管腔的 1/3） 。根据对曲张静脉预防试验所用的分类方法，对于中度静脉曲张的预防建议同重度静脉曲张。29 如下所示，非选择性 受体阻滞剂预防中、重度静脉曲张出血的有效率超过 50%。41.42
10、因此，推荐病人一旦诊断肝硬化，就应通过内镜检查筛查曲张静脉。由于中度、粗大静脉曲张的现患率达 15-25%，经内窥镜筛查的大部分患者或没有静脉曲张或虽有静脉曲张但不需要预防治疗 。因此，需要考虑致力于研究一种模型可以不通过内窥镜进行静脉曲张风险预测。已有数项研究评估了可能预测肝硬化病人食管静脉曲张的非创伤性指标，如血小板计数，FibroTest，脾脏大小，门静脉直径，瞬时弹性成像。43，44 但是，这些非创伤性检查的预测准确性并不令人满意。在对这些指标进行大规模的前瞻性研究之前，内窥镜筛查仍然是评估食管静脉曲张的主要方法。应用 Markov 模型进行成本-效益分析显示对所有肝硬化患者经验性应用
11、 受体阻滞剂或对代偿性肝硬化的患者行内镜筛查，以及对没有行内镜检查的肝硬化失代偿患者普遍给予 受体阻滞剂治疗，结果显示在这些方案中 受体阻滞剂都不能预防静脉曲张的发展，且伴有明显的副作用。内镜下圈套结扎也不被认为可作为预防性治疗的另一选择。直到有前瞻性研5究证实这些方法的可靠性，EGD 筛查仍是目前被推荐的方法。没有或仅有轻度静脉曲张的患者行内窥镜复查的次数取决于病程的自然进程。一旦肝硬化诊断成立就应行内窥镜检查。6，41 没有静脉曲张的代偿期患者，2-3 年复查一次。6 有小静脉曲张的患者， 1-2 年复查一次。6 肝硬化失代偿的患者需每年复查内窥镜。41，42内镜检查花费昂贵，操作时通常需
12、要给患者应用镇静剂。因为某些其它原因（如：高血压）已经应用非选择性 受体阻滞剂的患者应避免行内窥镜检查。因其他原因口服选择性 受体阻滞剂（美托洛尔，阿替洛尔）的患者若有静脉曲张有必要换成非选择性 受体阻滞剂（普萘洛尔，纳多洛尔） 。食管胶囊内镜可替代内镜。近期的两项初步研究显示胶囊内镜是诊断食管静脉曲张的一种安全，耐受性好的手段，但其敏感性尚需评价。这样，如果有大型的研究结果支持胶囊内镜，那么它有望在未来食管静脉曲张的筛查上发挥重要作用。目前内窥镜仍然是诊断静脉曲张出血的主要方法。7，41 内镜诊断性检查见如下表现即可诊断静脉曲张出血：静脉曲张伴活动性出血，静脉曲张表面有白色血栓，静脉曲张表面
13、有血凝块，或存在静脉曲张但无其它潜在的出血原因。40推荐：1 肝硬化诊断一旦成立， （Class IIa，Level C 证据）应荐采用内镜筛查以诊断食管胃静脉曲张2 内镜下食管静脉曲张分类应分为小静脉曲张或大静脉曲张 2 类，后者包含着 3 级分类法（大，中，小曲张静脉）中的中等大小曲张静脉，并注意曲张静脉表面是否存在红色征（红色条纹或红色斑点） 。推荐治疗静脉曲张治疗的理论基础表 3 总结了当前对于静脉曲张及静脉曲张出血的治疗方法以及它们对门静脉血流，门脉阻力，门脉压力的影响。药物治疗包括收缩内脏血管药物（垂体后叶加压素及其类似物，生长抑素及其类似物，非选择性 受体阻滞剂）和扩张静脉药物（
14、硝酸盐） 。缩血管药物可使内脏血管收缩减6少门脉血流。扩血管药物理论上可降低肝内血管和/或门脉侧枝循环的阻力。然而，目前所有的扩血管药物（如异山梨醇硝酸盐）都有降低体循环血压的作用，门静脉压力的降低似乎更依赖于体循环压力降低（如：降低肝脏血流）而不是门脉阻力的降低。49扩血管药物和缩血管药物对降低门脉压力具有协同作用。50，51内镜治疗包括硬化剂治疗和内镜下圈套结扎（EVL） ，都是局部治疗，对门脉压力或门脉阻力均无作用。分流手术无论是 TIPs（经颈静脉肝内门体分流术）还是外科手术都可为阻力增加的血管开通旁路，从而显著降低门静脉压力。表 3.对于静脉曲张/静脉曲张出血不同的治疗对门脉血流，门
15、脉阻力和压力的影响治疗 门脉血流 门脉阻力 门脉压力血管收缩（如：心得安） 扩张静脉（如：硝酸盐类） * 内镜下治疗 TIPS/外科门体分流术 *尽管理论上，硝酸盐可以降低血管阻力，事实上，它们是通过降低平均动脉压来减少门脉血流的。A无静脉曲张的肝硬化患者一项大型的多中心，安慰剂对照，双盲试验显示对于在基线肝静脉压梯度5mmHg 但没有出现静脉曲张的肝硬化门脉高压患者，非选择性 受7体阻滞剂没有在预防静脉曲张上没有显示有益的作用。该研究却显示治疗1 年后即使 HVPG 只是轻度下降（与基线相比10%）的患者，其静脉曲张的进展程度也有明显降低。此外，研究还显示与安慰剂相比，噻吗洛尔可降低大部分患
16、者的 HVPG。但是与安慰剂组相比，噻吗洛尔组中有相当多的患者出现中重度的副作用（48% & 32%） 。噻吗洛尔组有 20 名患者发生严重不良事件（18%）安慰剂组有 6 名患者发生严重不良事件（6%） 。这些研究结果不支持在肝硬化患者中普遍应用 受体阻滞剂。根据静脉曲张的自然进程，专家组达成共识代偿期肝硬化患者每 2-3 年随访一次内窥镜，失代偿患者需每年随访一次。建议：3.对没有静脉曲张的肝硬化患者，不推荐非选择性 受体阻滞剂用于预防静脉曲张的进展。 （Class III ，Level B 证据）4.对代偿期肝硬化但初次内镜检查无静脉曲张的患者，每 3 年需复查 1次胃镜（Class I，Level C 证据） 。若患者出现失代偿期肝硬化的证据，必须即时行内镜检查，并以后每年复查 1 次（Class I ，Level证据）B
