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1、1,李幼平 文进 王莉 四川大学华西医院中国循证医学中心 2007-11-29,风险管理的方法学 研究与实践,2,内 容,药物风险管理的 一. 基本概念 二. 现状与问题 三. 研究设计与证据分级 四. 风险评价方法和证据判读 五. 风险评价/管理要点 六. 实践要点 七. 实例,3,一、风险(安全性)基本概念,1. 风险,4,药物安全性,风险大小: 毒性作用：有/无，频率，程度 副作用：有/无，频率，程度,以病人为中心,安全性(Safety)：与风险对应,指特定情况下风险可接受的程度；无绝对安全； 常与有效性、适用性和经济性综合判断； 思考角度不同，风险可接受程度可能不同 (政府、患者和医生
2、),2. 药物安全性,5,6,3. 风险管理的ALARP原则,ALARP（as low as reasonably practicable, 最低合理可行）,若评估的风险在不可容忍区，除特殊情况外，该风险不能被接受； 若评估的风险在可忽略区，该风险可被接受，无需采取安全改进措施； 若评估的风险在ALARP区内，此时需要综合考虑和评价成本风险效益，使三者间达到可接受的水平。,Source: 中国循证医学中心，李幼平，王莉，文进,7,药物警戒：150年教训,建立有效的上市后监测系统：处方医生应自发报告所有可疑毒性事件；管理当局收到的常常只是严重可疑ADR的一小部分，无法起到真正警戒作用 迫切需要新
3、的鼓励自愿报告可疑ADR的方法 药物警戒应纳入本科生和研究生的常规课程 应全程监测药品研发到上市的整个生命周期 医药杂志需要开辟专栏讨论相关问题 Source: Lancet 1998; 351: 1200-1,8,药物警戒可进一步上升为风险管理，如利用药物流行病学等方法,Source: Nelson RC, et al. Good Pharmacovigilance Practices. Drug Safety 2002; 25:407-414,9,二、药物风险管理现状与问题,信息不对称，患者常被诱导消费 医生过度追求经济利益，忽视或不清楚相关药物安全有效的真实证据 厂家诱导：广告不实宣传
4、国内外证据的内在质量与外延性 不同厂家产品质量可能存在差异 缺乏证据,1、现状,10,美国上市后药物安全监测与撤市,不良反应例数,原因： ADR报告率 保护意识 检测手段 新药非临床安全性评价有无问题？,Arch Intern Med. 2005;165:1363-1369,11,1961-1995年间UK52:77-83.,14,Source: Ensuring the Safety of Marketed Medical Devices CDRHs Medical Device Postmarket Safety Program, FDA, 2006,例2,15,例3 儿童用药不良事件,研
5、究设计：前瞻性Cohort study（n=1120) 在2个科研机构开展 随访：1999年4-5月，共6周 共调查10778个医嘱,16,儿童用药不良事件,Source: JAMA. 2001;285:2114-2120,17,2、问题,问题1:风险(安全)意识与药物安全性评价 可影响个人行为,例如意识提高则报告率可能提高 可影响市场份额, 若公众缺乏正确全面的药物安全信息,其实质是一种社会福利的丧失 可影响安全性证据的再评价(patient centered) 可影响涉及资源分配的公共政策 管理者应考虑公众的风险意识吗?,18,问题2：致命的差异与伦理问题,上市前：证据常来自小样本临床试验
6、，研究对象经过严格筛选，观察时期短；更关注有效性；医生经过专门培训;部分厂家伪造数据 上市后：少有厂家继续投资于临床试验或其他研究，缺乏计算ADR率的统计数据；药物使用对象扩大；处方医生多未被培训 有禁忌症或不符合上市前纳入研究对象的人群能否使用该药物？若无替代药品，怎么办？,19,提高ADR报告新途径：临床试验注册,ChiCTR于7月25日正式成为WHO ICTRP Primary Register 全球第4个 发展中国家第1个 WHO陈冯富珍总干事发来贺信 我国中央人民政府官方网站，新华社、健康报等国家媒体报道 作用： 1）查重纠错； 2）授予国际唯一注册号；是在世界一流杂志发表的前提 3
7、）参与临床试验者和公众有权知道所有效果和风险结果 4) 提高公信度、透明度，接受公众监督,20,陈冯富珍博士贺信,21,中央人民政府官方网站,中国和印度加入世卫组织国际临床试验注册平台 中央政府门户网站 2007年07月25日 来源：新华社【字体：大 中 小】【E-mail推荐】 新华社日内瓦月日电（记者 杨伶）世界卫生组织日宣布，吸纳中国和印度加入其国际临床试验注册平台，以促进在中印两国实施的临床试验对公众更加负责。 世卫组织在新闻公报中说，中国临床试验注册中心成立于年，是继澳大利亚临床试验注册中心等之后的世界第四个一级注册机构。印度临床试验注册系统则于上周刚刚启动。这些注册机构将向世卫组织
8、国际临床试验注册平台数据库输送信息，以供全球检索。,22,ChiCTR网站：http:/www.chictr.org,23,问题3：如何应对挑战？,人口老龄化与慢性疾病： 长期用药，多药合用长期安全性？耐药性 正确认识预防为主的意义 患者更关注生命质量： 自我保护意识提高，药物安全性标准提高： 长期有效性 长期安全性 长期经济性 长期依从性,24,问题4,上市前评价结果在多大程度上可推广到上市后？ 哪些因素/问题影响非临床评价结果的可靠性和可推广性？ 有何办法提高上市后评价的可靠性和推广性？ 循证医学对提高上市后药品安全性研究有无作用？ 发达国家药物警戒数据用于发展中国家的差异：发达国家药物警
9、戒网络健全，发展中国家缺乏；发展中国家的疾病谱和模式可能因环境和基因影响而不同,25,问题5 药物安全性评估不同于有效性评估,对药物风险评估的生物统计学和流行病学方法远不如有效性评估成熟 缺乏药品ADR风险因素估计和验证的标准方法 大多药物ADR数据为自愿报告，无法获取计算发生率的分母人群数量,26,1. 药物评价过程,药学 研究,药理学 研究,毒理学 研究,上市前临床试验 I-III期临床试验,上市后研究 IV期及IV期后研究,药品 撤市,EBM,三、药物安全性评价：研究设计与证据分级,27,RCT (poor application) 队列研究 (the best) 病例对照研究 (the
10、 best for rare ADR) 生态学研究 病例系列 病例报告 (the most common evidence for recall),2. 经典研究设计类型：,28,3.药物安全性评价：探索性流行病学设计类型,系统评价 (usually be based on observational studies) 若采用系统评价来评估上市后药物安全性，选择文献时应该同时纳入随机对照试验和观察性研究的结果，甚至动物实验结果 巢式病例对照研究 病例队列研究 病例交叉研究 病例时间对照研究,29,4.安全性证据分级：不能套用有效性分级标准,30,评价AE/安全性的证据分级(供参考),Sourc
11、e: 中国循证医学中心，李幼平，王莉，文进,31,上市后药物安全性评价研究类型与证据质量,Source: 中国循证医学中心，李幼平，王莉，文进,32,5.评价安全性时，为什么RCT适用性差？,上市后药物严重ADR一般较少(多就不能上市) 没有替代而必须使用某药物，则无法实施RCT；某些情况也不可能实施RCT 通常RCT样本量较小，观察时期不够长，不足以发现某些罕见不良反应或药物累计不良效应 其他：如选择性报告结果等,33,1. 药物安全性处理过程,四、上市后药物安全性评价方法与证据判读,风险识别: (主动/被动)监测报告系统; 专项调查; 患者投诉,风险评估: 资质合格的专家; 将ADR发生的
12、概率与结局综合评估; 控制可能的偏倚；判别因果关联,风险处理与控制: 采取措施以降低ADR发生概率或/和发生后果的损害； 信息发布与交流，正确引导公众对某药物ADR的认识,34,2.上市后药物安全性评价方法,数据收集：主动监测、被动监测；自愿报告、强制 报告; 前瞻性研究、回顾性研究 安全性评价方法(风险概率估计)： 定性研究：观察法、深入访谈法、德尔菲(Delphi)法、 风险坐标图、头脑风暴法等 定量研究：BP神经网络模型、logistic回归、线性回归、 时间序列模型、灰色模型、多水平模型、 聚类分析、决策分析、数据挖掘等 风险效益综合评价： 风险效益比；(增量)成本效益分析； (增量)
13、成本效用分析；(增量)成本效果分析,35,研究方法：data mining,数据挖掘(data mining): 亦称数据库知识发现(knowledge discovery from database, KDD), 是从大量数据中挖掘出未知、有价值的模式或规律等知识的复杂过程 完整规范的大型数据库是进行数据挖掘获取有效信息的前提：eg. WHO Uppsala Monitoring Centre database; the UK Yellow Card Scheme spontaneous reporting database,36,What Is Data Mining?,Data Mini
14、ng,Database Technology,Statistics,Other Disciplines,Information Science,Machine Learning,Visualization,37,Data Mining: A KDD Process,Data mining: the core of knowledge discovery process.,数据清洗,数据合成,数据库,数据仓库,Knowledge,任务相关数据集,Selection,Data Mining,模式评估,38,Data Mining Methods,Decision Tree 决策树 Associat
15、ion or Affinity Grouping 关联分析 Classification/prediction 分类/预测 Discrimination 判别分析 Regression 回归分析 Clustering 聚类分析 Outlier Analysis 异常值(异类)分析 Description and Visualization 描述和可视化,39,研究方法：遵循安全性评价指南,可借鉴： 1）Guidelines for good epidemiology practices (GEPs) for drug, device, and vaccine research in the U
16、nited States 2）Guidelines for company-sponsored safety assessment of marketed medicines 通过规范，改善安全性评价的设计、实施和研究质量,40,药物警戒/风险管理常见数据库及特征,41,药物警戒/风险管理常见数据库及特征(续),42,自愿报告数据库中识别ADE方法：非均衡性指标,报告比值比(reporting odds ratio, ROR)=AD/BC 比例报告比(proportional reporting ratio, PRR)=A/(A+C)/B/(B+D) 其他：Yules Q ratio; Information Component,43,例：眼葡萄膜炎and利福布丁,比例报告比(PRR)= (41/55)/(754/ 592 712)=586 Chi-Square(
