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1、急性ST段抬高心肌梗死溶栓治疗（2009年版）,1,概述,一个世纪以前冠状动脉阻塞的临床表现即被发现，但直到1980年才被证实梗死动脉血栓是ST段太高心肌梗死（STEMI）的主要原因。溶栓治疗通过溶解动脉或静脉血管中的新鲜血栓使血管再通，从而部分或完全恢复组织和器官的血流灌注。自从1959年链球菌培养液提取物链激酶首次用于治疗血栓栓塞性疾病，溶栓广泛用于心肌梗死、缺血性脑卒中和静脉血栓栓塞性疾病的急性期治疗，溶栓治疗不但能开通闭塞的冠状动脉血管，并且使心肌梗死的病死率明显下降。虽然，近年来介入治疗技术的快速发展使溶栓在心肌梗死急性期治疗中的应用有所减少，但溶栓治疗具有快速、简便、经济、易操作的
2、特点。仍然是再灌注治疗的重要方法。,2,概述,即使在欧美国家，接受再灌注治疗的急性心肌梗死患者溶栓治疗与直接PCI治疗的比例相当。国际性多项注册研究显示，虽然PCI治疗近年来增长迅速，但仍有接近40%的患者接受容帅治疗。此外，新型溶栓药物的研发大大提高了溶栓的开通率和安全性。 在中国进行的COMMIT(1999-2005年)研究显示，未计划 行PCI、发病24小时以内的STEMI患者，仅有约半数（54%）患者接受溶栓治疗。GRACE(2002-2003年)研究显示，大学附属医院登记的STEMI患者重，溶栓治疗仅占10%，PCI接近50%，但仍超过30%患者没有再灌注治疗。GRACE研究（200
3、1-2004年）中国资料显示，11.5%患者接受PCI治疗，溶栓治疗52.5%，未行再灌注治疗占37.6.溶栓治疗的患者绝大多数（90%）应用非选择性溶栓药，应用组织型纤溶酶原激活剂（t-PA）者仅占2.7%。,3,概述,在目前国内经济和医疗资源分布不均衡的条件下，溶栓治疗仍然具有重要地位。尤其再经济不发达地区，临川实践中，各种原因导致的时间延迟大大降低了直接PCI的优势。近期在北京的调查显示，STEMI患者门-球扩张时间达到指南要求的比列仅有19%，对于不能通过直接PCI达到理想再灌注治疗的患者，溶栓治疗仍然是较好的选择。国内STEMI 救治现状是，再灌注治疗比例仍然有很大的改善空间，大医院
4、PCI治疗比例可达到半数，基层医院更多进行溶栓治疗，但以非纤维蛋白特异性溶栓药物为主，很大比例的患者没有在有效的实践窗内得到有效再灌注治疗。应该积极推进规范的溶栓治疗，以提高我国急性STEMI 的再灌注治疗的比例和成功率。,4,溶栓药物及分类,血栓主要成分之一是纤维蛋白原，溶栓药物能够直接或间接激活纤维蛋白溶解酶原，变成纤维蛋白溶解酶并降解纤维蛋白。纤溶酶能够降解不同类型的纤维蛋白(原)，包括纤维蛋白原、单链纤维蛋白，但对交链纤维蛋白多聚体作用弱。在此过程中，纤溶酶原激活剂抑制物也参与调节，活化的纤溶酶受-抗纤溶酶的抑制以防止纤溶酶原过度激活。溶栓药物多为纤溶酶原激活物或类似物。溶栓药物的发展
5、经历从非特异性纤溶酶原激活剂到特异性纤溶酶原激活剂，从静脉持续滴注药物到静脉注射药物。,5,1非特异性纤溶酶原激活剂,常用的有链激酶(SK) 和尿激酶（UK）。 SK进入机体后与纤溶酶原按11的比率结合成链激酶-纤溶酶原复合物(SK-PLG)而发挥纤溶活性，SK-PLG复合物对纤维蛋白的降解无选择性，常导致全身性纤溶活性增高。SK为异种蛋白，可引起过敏反应，避免再次应用链激酶。,6,尿激酶(UK)是从人尿或肾细胞组织培养液中提取的一种双链丝氨酸蛋白酶，可以直接将循环血液中的纤溶酶原转变为活性的纤溶酶，非纤维蛋白特异性。无抗原性和过敏反应，与SK一样对纤维蛋白无选择性。价格便宜。,7,2. 特异
6、性纤溶酶原激活剂,临床上最常用的为人重组组织型纤溶酶原激活剂（rt-PA，阿替普酶）系通过基因工程技术制备，具有快速、简便、易操作、安全性高、无抗原性的特点（半衰期约45分钟）。可选择性激活血栓中与纤维蛋白结合的纤溶酶原，对全身性纤溶活性影响小，因此出血风险低。主要降解血栓中的纤维蛋白，对全身性纤溶活性影响较小。,8,目前，其他特异性纤溶酶原激活剂还包括基因工程改良天然溶栓药物及t-PA的衍生物。主要特点是纤维蛋白的选择性更强，血浆半衰期延长，适合弹丸式静脉推注，药物剂量和不良反应均减少，使用方便。已用于临床的t-PA 的突变体有瑞替普酶(r-PA)，兰替普酶(n-PA)和替耐普酶 (TNK-
7、tPA)等。GUSTO研究提示，（rt-PA）加速给药组开通冠状动脉优于链激酶，每治疗1000例患者减少10例死亡。临床研究提示r-PA和TNK-tPA 与t-PA加速给药疗效相似，但是给药方便，更适合院前溶栓。不同溶栓药物比较见表1-1。,9,不同溶栓药物主要特点的比较,注：体重90kg，最大剂量为50mg；不同临床试验中不同剂量方案的冠状动脉开通率略有不同,10,溶栓治疗,溶栓治疗的获益取决于开始溶栓的时间。心肌梗死发生后，血管开通时间越早，就能挽救更多的心肌。因此，患者一旦确诊后在救护车上进行溶栓治疗能挽救更多的生命。但院前溶栓需要具备以下条件：急救车上有内科医生，良好的医疗急救系统，配
8、备有传送心电图的设备，能够解读心电图的全天候一线医务人员；有能远程的医疗指挥负责医生。目前，国内还都是在医院内进行溶栓治疗。,11,溶栓的适应证,首先患者应明确为STEMI，并符合下列情况： 1. STEMI症状出现12小时内，心电图两个胸前相邻导联ST段抬高0.2mV或肢体导联ST段抬高0.1mV或新出现（可能新出现）的左束支传导阻滞的患者。 2. STEMI症状出现1224小时内，而且仍然有缺血症状以及心电图仍然有ST段抬高。非ST段抬高心肌梗死及不稳定心绞痛，溶栓治疗不但无益，可能有害。 心源性休克患者应该紧急进行血运重建治疗，如PCI或冠状动脉旁路移植术（CABG），如无条件或明显延迟
9、，则可给溶栓治疗，右室心肌梗死的患者常常合并低血压，尽管溶栓治疗的疗效不确切，如不能行PCI，仍可考虑溶栓治疗。,12,2.禁忌证和注意事项,在溶栓前，应了解患者是否存在溶栓禁忌证。STEMI患者如有发生致命性出血风险应当选择PCI 而非溶栓治疗。年龄75岁的患者，建议首选PCI，如选择溶栓，应慎重选择剂量及密切注意出血并发症。合并心源性休克的STEMI患者应该紧急进行血运重建治疗，如PCI或CABG，如无条件或上述治疗明显延迟，可考虑溶栓治疗，右室心肌梗死的患者常常合并低血压，尽管溶栓疗效不确切，但如不能行PCI，仍可考虑溶栓治疗。心肺复苏过程中进行溶栓可能无效。,13,溶栓治疗的绝对禁忌证
10、：,出血性卒中或原因不明的卒中 6个月内的缺血性卒中； 中枢神经系统创伤或肿瘤 活动性出血，或者出血素质（包括月经来潮）； 近期（ 3周内）的严重创伤、手术、头部损伤； 近期（1个月）胃肠出血； 主动脉夹层； 出血性疾病； 难以压迫的穿刺（内脏活检、腔室穿刺）。,14,溶栓治疗的相对禁忌证,6个月内短暂性脑缺血发作（TIA）； 口服抗凝药物； 血压控制不良（收缩压180mmHg，1mmHg=0.133KPa）或者舒张压110mmHg 感染性心内膜炎 活动性肝肾疾病 心肺复苏无效,15,溶栓与PCI的选择,STEMI患者再灌注治疗策略的选择是一个复杂的临床问题。原则上，无论采取何种再灌注策略，关
11、键是尽量缩短心肌缺血时间，即从症状发作到开始再灌注治疗的时间。与溶栓比较，直接PCI能更有效开通再灌注治疗的出血并发症减少，应鼓励有条件，有经验并且能进行24小时PCI的医院积极开展直接PCI的疗效受时间延迟影响，如果PCI相关延迟超过60110分钟（与患者年龄、梗死部位及症状及发作的时间有关），PCI优势消失。国际指南建议STEMI患者应该在首次医疗接触9分钟内进行球囊扩张。总之，应该根据患者症状发作的时间、心肌梗死的危险性、出血并发症的危险和转运至导管室所需时间，综合考虑选择恰当的血管开通策略。,16,根据患者达到的首诊医院采取最佳的再灌注方法，符合溶栓的适应证及无禁忌证的STEMI 患者
12、，下列情况首选溶栓： （1）不具备24小时急诊PCI治疗条件的医院。 （2）不具备24小时急诊PCI治疗条件也不具备迅速转运条件的医院。 （3）具备24小时急诊PCI治疗条件，患者就诊早（症状持续3小时），而且直接PCI明显延迟。 （4）具备24小时急诊PCI治疗条件，患者就诊时症状持续3小时，但就诊-球囊扩张时间与就诊溶栓时间相差（PCI相关的延误）超过60分钟或就诊-球囊扩张时间超过90分钟。,17,3. 常用溶栓药物的剂量和用法,STEMI患者明确诊断后应该尽早用药，理想的就诊-静脉用药时间是30分钟内，规范的用药方法、剂量以及辅助抗栓治疗是获得最佳疗效的保证。国内临床常用的尿激酶和阿替
13、普酶，瑞替普酶占小部分。,18,1.尿激酶 150万U（2.2万U/kg）溶于100ml注射用水，3060分钟内静脉滴入。国内进行的最大规模的尿激酶注册研究显示：90分钟冠状动脉造影证实血管开通率为72.6%。该研究的方案为：静脉滴注尿激酶150万U共30min（少数病例根据体重使用了100万U与200万U），溶栓开始后12小时，皮下注射7500IU肝素钙，之后每12小时皮下注射7500IU持续35天。,19,2.阿替普酶 （1）90分钟加速给药法：首选静脉推注15mg，随后30分钟持续静脉滴注50mg，剩余35mg于60分钟持续静脉滴注，最大剂量100mg。 （2）3小时给药法：首先静脉推注
14、10mg，随后1小时持续静脉滴注50mg，剩余剂量按10mg/30min静脉滴注，至3小时未滴完，最大剂量100mg。 TUCC研究比较了阿替普酶90分钟50mg给药方法（8mg静脉推注，随后42mg静脉滴注）与尿激酶（150万U）30分钟给药直接对照的小样本研究，结果显示阿替普酶组的再通率明显较高，但其TIMI血流达到级的比例仅有48%，逊于100mg研究中TIMI血流级的比例。但目前没有阿替普酶50mg与100mg直接比较的前瞻性随机对照研究。,20,链激酶 链激酶150万U，3060分钟静脉滴注。 瑞替普酶 10MU瑞替普酶溶于510ml注射用水，静脉推注时间大于2分钟，30分钟后重复上
15、述剂量。,21,5.疗效评估,溶栓开始后60-180分钟应当监测临床症状、心电图ST抬高程度及演变和心律的变化。冠状动脉造影TIMI或及血流是评估冠状动脉血流灌注的“金标准”，但临床常用的间接判定指标包括症状、心电图、心肌酶学峰值前、再灌注心律失常，其中心电图和心肌损伤标志物峰值前移最重要。而临床判断溶栓治疗失败，应首选进行补救性PCI。 1.溶栓治疗开始后60-90分钟内ST段抬高至少降低50%（新指南推荐90分钟进行临床评价）。 患者在溶栓治疗后2小时内胸痛症状明显缓解，但是症状不典型的患者很难判断。 心肌损伤标志物的峰值前移，血清CK-MB酶峰提前到发病12-18小时内，肌钙蛋白峰值提前
16、到12小时内。 溶栓治疗后的2-3小时内出现再灌注心律失常，如加速性室性自主心律、房室或束支阻滞突然改善或消失、或者下壁梗死患者出现一过性窦性心动过缓、窦房阻滞伴有或不伴有低血压。,22,6. 溶栓的辅助治疗,抗血小板和抗凝药物能够提高溶栓的疗效。 1.抗血小板治疗 （1）阿司匹林 ：所有STEMI患者，只要没有禁忌证，立即嚼服阿司匹林300mg，此后应当长期服用阿司匹林每天75-160mg/d。阿司匹林过敏者，氯吡咯雷替代。因胃肠道损伤不能耐受者，建议给予质子泵抑制剂（PPI）联合阿司匹林。,23,抗血小板治疗,2.ADP受体拮抗剂:前常用的ADP受体拮抗剂有氯吡格雷和噻氯匹定，但噻氯匹定发生粒细胞减少症和血小板减少症的发生率高于氯吡格雷，不作为首选药物。 COMMIT-CCS2和CLARITY-TIMI28研究证实，药物溶栓治疗联合应用氯吡格雷和阿司匹林，优于单用阿司匹林。溶栓治疗的患者如没有明显出血危险，75岁以下的患者首剂300mg负荷，此后氯吡格雷75mg/d，至少14天，并考虑长期治疗1年。75岁以上的患者使用
