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1、1,阿西替尼临床治疗管理策略,1,2,PFS，无进展生存期。 临床药理学研究总结。阿西替尼（AG-013736）。辉瑞公司归档资料。,用药时长和适当的药物暴露量对于阿西替尼发挥最佳疗效有重要意义,阿西替尼治疗经细胞因子和索拉非尼治疗失败的患者，随着治疗时间的延长，肿瘤体积不断缩小 阿西替尼暴露量越高，肿瘤缩小越明显 阿西替尼暴露量越高，患者的PFS越长 采用剂量滴定法提高阿西替尼暴露量,2,3,细胞因子和索拉非尼治疗失败患者使用阿西替尼治疗后，肿瘤随治疗时间延长而逐渐缩小,SLD，病灶直径之和。 临床药理学研究总结。阿西替尼（AG-013736）。辉瑞公司归档资料。,3,4,提高阿西替尼暴露量
2、可缩小肿瘤体积,AUC，曲线下面积；B/L，基线。 临床药理学研究总结。阿西替尼（AG-013736）。辉瑞公司归档资料。,4,5,阿西替尼暴露量越高，患者的无进展生存期越长,1012研究：每个周期的中位AUC=344 hng/mL1023研究：每个周期的中位AUC=304 hng/mL,1035研究： 每个周期的中位AUC=471 hng/mL,临床药理学研究总结。,阿西替尼（AG-013736）。辉瑞公司归档资料。,5,6,为什么要进行剂量滴定,5,7,10,观察到的 中位数,5,7,10,观察到的中位数,滴定之前,滴定之后,mRCC患者的PK数据显示，以5 mg BID为初始剂量进行治疗
3、，暴露量偏低的患者，通过剂量滴定，可以优化血浆暴露水平,最大BID剂量,最大BID剂量,PK，药代动力学；mRCC，转移性肾细胞癌。 临床药理学研究总结。阿西替尼（AG-013736）。辉瑞公司归档资料。,6,7,HTN，高血压；CTCAE，通用不良事件术语标准。 研究方案A04061032。辉瑞公司归档资料,Axis试验阿西替尼剂量调整指南,剂量增减应当以个体的安全性和耐受性为依据 第2周后，符合以下条件的患者可以将剂量递增到7 mg BID： 血压正常，未使用降压药物，可耐受5 mg BID的初始剂量，连续两周未发生超过2级（CTCAE）的不良反应 第4周后，符合以下条件的患者可以将剂量再
4、递增到10 mg BID： 血压正常，未使用降压药物，可耐受5 mg BID的初始剂量，连续两周未发生超过2级（CTCAE）的不良反应 处理有些药品不良反应，可能需要下调阿西替尼剂量，乃至暂时或永久停用药物 必要时，剂量可减至3 mg BID，再减至2 mg BID 剂量下调后，仍应维持BID给药方案,7,8,阿西替尼治疗mRCC如何达到最佳获益,观察到临床获益后继续治疗,阿西替尼治疗要达到最佳获益， 患者应当维持最佳/适当剂量： 以5 mg BID开始治疗 对不良事件进行适当预防并及时处理 酌情调整剂量,8,9,阿西替尼若干不良事件的处理方法,9,10,阿西替尼相关不良事件（不包括高血压和蛋
5、白尿）的剂量调整指南,研究方案A04061032。辉瑞公司归档资料,a对于对症用药可控制的3级非血液学毒性，或者无症状的3级实验室生化结果异常，经研究者决定后，可以保持原剂量水平继续治疗； b对于4级淋巴细胞减少，或者无症状的4级实验室生化结果异常，研究治疗可以继续进行，而无需暂停；,10,11,PPE，手足综合征。,阿西替尼若干不良事件的处理方法,我们将讨论下列不良事件： 腹泻 高血压 疲劳 恶心/呕吐 发声困难 PPE 甲状腺功能减退 蛋白尿,11,12,腹泻,12,13,抗癌治疗相关性腹泻的机制,EGFR，表皮生长因子受体；VEGFR，血管内皮生长因子受体；mTOR，哺乳动物雷帕霉素靶蛋
6、白。Loriot Y, et al.Nat Clin Pract Oncol.2008;5:268-278.,分子靶向药物引起腹泻的机制尚未完全阐明 抗癌治疗引起腹泻的方式/可能机制:,13,14,腹泻是分子靶向抗癌药物治疗中出现的常见不良事件,癌症患者接受分子靶向药物治疗时的腹泻发生率,a药物与细胞毒化疗联合使用 Adapted from Loriot Y, et al.Nat Clin Pract Oncol.2008;5:268-278.1Motzer RJ, et al.Cancer.2010;116:4256-4265.2Hudes G, et al. NEJM.2007;356:2
7、271-2281.,14,15,腹泻分级1,2,ADL，日常生活活动。 13.0版美国国家癌症研究所通用不良事件术语标准.2006. 24.0版美国国家癌症研究所通用不良事件术语标准.2009.,15,16,研究报告A04061032。辉瑞公司归档资料,腹泻的发生率和严重程度,治疗中出现的腹泻,美国国家癌症研究所，CTCAE；3.0版。2006。,16,17,腹泻的处理,益生菌可降低腹泻频率和严重程度 膨胀剂/纤维素或胰酶治疗也有一定帮助,评估基线期排便习惯 排查合并用药 告知患者可能会发生腹泻 给患者开止泻药，并嘱其在腹泻首次发生时服用,饮食调节 口服补液，止泻药：洛哌丁胺或地芬诺酯 积极暂
8、停治疗，以防腹泻加重至3级或4级,Can Urol Assoc J. 2007;1:S41-S54.4研究报告。A04061032。辉瑞公司归档资料,3级：剂量下调1个剂量水平；4级：暂停用药；待降至CTCAE级别1级后立即恢复治疗，并将剂量下调1个剂量水平 门诊静脉补液 对于4级患者，考虑住院补液，让肠道休息,1Wood LS, et al.Commun Oncol.2006;3:558-562.2Wood LS.Clin J Oncol Nurs.2009;13(suppl):13-18.3Kollmannsberger C, et al.,基线期评估和患者教育1-2,干预措施1-2,1级
9、或2级1,2,3级或4级3,4,17,18,高血压,18,19,美国国家癌症研究所，CTCAE；V4.0。2009。,高血压定义及CTCAE分级,定义 血压病理性升高；血压反复升高超过140/90 mm Hg (NCI-CT) 分级,BP，血压；SBP，收缩压；DBP，舒张压；WNL，在正常范围之内。,19,20,高血压分级：JNC,18岁以上成人血压分级：JNC 7,高血压：血压反复升高超过140/90 mm Hg - 收缩压超过140 mmHg，舒张压超过90 mmHg JNC，美国国家预防检测、评价和治疗高血压联合委员会。 美国国家预防检测、评价和治疗高血压联合委员会第七次报告，美国卫生
10、和公共服务部，美国国立卫生研究院国家心肺血液研究所，美国国家高血压教育计划。2004。,20,21,高血压发病机制,虽然目前已知高血压发病与一氧化氮有关，但是VEGF信号抑制与高血压之间是否存在机制性关联尚未完全明确 可能的机制有两种： VEGF抑制后，一氧化氮产生减少，由此引起血管收缩，阻力增加 VEGF抑制后，内皮细胞死亡增多，使得毛细血管数量下降，从而导致阻力增加 “Maitland等在索拉非尼治疗首日，也就是血药浓度尚未达到稳态之时，便测量到急性血压升高，该结果提示，VSP抑制剂急性抑制内皮细胞来源血管扩张因子，如一氧化氮，是其导致血压升高的主要机制。” Humphreys 15(19
11、):5947-9. VEGF，血管内皮生长因子；VSMC，血管平滑肌细胞；EC，内皮细胞；eNos，内皮型一氧化氮合酶；NO，一氧化氮,21,22,研究报告A04061032。辉瑞公司归档资料,高血压的发生率和严重程度,治疗中出现的高血压,美国国家癌症研究所，CTCAE；V3.0。2006。,22,23,高血压处理计划：AXIS试验,a如果患者暂停阿西替尼治疗，应当对降压药物可能引起的低血压进行密切监测。阿西替尼的血浆半衰期为2-4小时，血压一般会在用药暂停后1-2天内下降。,阿西替尼治疗开始之前，应当确保血压控制良好,23,24,高血压处理：降压药物,避免使用地尔硫卓和维拉帕米，以防发生CY
12、P-3A4药物相互作用 利尿药和受体阻断剂可能引起疲劳 ACE，血管紧张素转化酶；HCTZ，氢氯噻嗪。 摘自Loriot Y, et al.Commun Oncol.2006;3:558-562.,24,25,高血压处理（续）,告知患者阿西替尼治疗时可能出现高血压，建议其在治疗期间定期监测血压1,2 教育患者2,3,4： - 提倡健康生活方式；适当运动，控制体重，限制饮酒，减少钠盐，DASH膳食计划,按医嘱服用降压药 认识高血压可能引起危险的信号 如视力问题、头痛、心悸等 必要时在家监测血压,患者 教育1-4,DASH，终止高血压膳食疗法。 1研究报告A04061032。辉瑞公司归档资料。2W
13、ood LS.Oncol Nurs News.2007;Sept/Oct.3Wood LS.CommunOncol.2006;3:558-5624. 4,25,26,疲劳,26,27,1美国国家癌症研究所，CTCAE；V4.0。2009。,疲劳/乏力定义：NCI-CT1,疲劳 是一种全身无力的异常状态，可表现为精力明显不足，影响日常活动 乏力 无力；缺乏精力和体力,27,28,可能引起疲劳的原因有1：,药物治疗（H2受体拮抗剂、利尿药、受体阻断剂、ACE抑制剂等） 甲状腺功能减退 合并症（糖尿病、贫血、抑郁症） 心力衰竭 疼痛 癌症/疾病进展 其他炎症方面的原因（感染等） 中枢或周围神经肌肉病
14、变 自主神经病变 其他病因,28,29,1美国国家癌症研究所，CTCAE；V3.0。2006。2美国国家癌症研究所，CTCAE；V4.0。2009。3美国国家综合癌症网。肿瘤临床实践指南：肿瘤相关性疲劳。V.1; 2011.,疲劳/乏力的分级和表现,分级（疲劳，乏力，昏睡，不适）1,2,表现3 疲劳患者通常都会伴发疼痛、睡眠障碍、感情痛苦/抑郁、贫血、内分泌功能障碍,29,30,美国国家癌症研究所，CTCAE；V3.0。2006。研究报告A04061032。辉瑞公司归档资料,疲劳的发生率和严重程度,治疗中出现的疲劳,30,31,疲劳的患者自评AXIS试验：FKSI-15 #6：我感到,非常疲劳
15、4 比较疲劳3 有点疲劳2 略微疲劳1 毫不疲劳0,FKSI，癌症治疗功能评价系统-肾癌症状指数；Tx，治疗。研究报告A04061032。辉瑞公司归档资料,31,32,疲劳的处理,提醒患者一旦疲劳加重，应当及早联系肿瘤科医护人员，以便作出正确的治疗决定1 鼓励患者开展疲劳水平自我监测2 密切监测合并症，如糖尿病、贫血、抑郁症、低睾酮，必要时给予治疗,初步评估内容除了血红蛋白、营养状态和意识状态，还应包括甲状腺检查 密切监测疾病和治疗相关性厌食和恶液质，以及由此引起的体重减轻1,1Wood LS, et al.Commun Oncol.2006;3:558-562.2Larkin JMG, et al.Oncologist.2010;15:1135-1146.,增加活动量（锻炼计划等） 社会心理干预 健康支持组织 注意力恢复疗法 营养咨询 睡眠认知行为治疗,评估,一般指导原则,非药物处理2,32,33,
