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1、婴儿肝炎综合征,1,概述,1982年全国小儿病毒性肝炎防治会议上提出：凡1岁内婴儿（包括新生儿）因各种病因引起的以肝脏炎症、肝功能损害和肝脾肿大为主要表现的临床症候群命名为婴儿肝炎综合征。明确病因者不宜用此名称。,2,病因,（一）感染 （1）病毒感染 最多见，包括甲型肝炎病毒、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、巨细胞病毒、风疹病毒、埃可病毒、腺病毒、水痘病毒和EB病毒等。 国内在 8 0年代报道病因以乙型肝炎病毒 ( HBV) 为主， CMV感染占第 2位。 自从全国推广新生儿乙肝疫苗接种以来。 阻断乙肝病毒母婴传播取得成效 ， 在婴儿中乙肝的发病率已经大幅下降，IHS的病原体已转变为以CMV为主，
2、阳性率达43.9%-78.3% 。,3,（2）细菌感染 全身性细菌严重感染常可累及肝脏 ，引起肝炎样表现。主要 见于 出生时 或 出生后 各 种 细菌 感染 导致 的败血 症 或毒 血症 使肝 细 胞 受损而引起 婴肝 的发 生 。其 中 金 黄色葡 萄球 菌、 肺 炎 链球 菌 、 致病 性 大 肠杆菌感染导致的败血症最常见 ，分别 为 85，6 .1 ，3.7，其次为表 皮葡 萄 球 菌、 鼠伤 寒 沙 门 氏 菌、类 白喉杆 菌、 甲型链璋菌等 。,4,（3）其他感染 包括弓形虫、疟原虫、梅毒螺旋体等。弓形虫感染显著增加。 新生儿时期弓形虫特异性抗体上升或特异性IgM抗体阳性，均有助于临
3、床诊断，肝和脑脊液中分离病原体，或用分子生物学方法测定弓形体DNA等均可确诊。,5,（二）遗传性代谢缺陷 1.碳水化合物代谢障碍 半乳糖血症、遗传性果糖不耐受症、糖原累积病、型等。 2.氨基酸代谢障碍 酪氨酸血症。 3.脂类代谢障碍 尼曼-匹克病、高雪病、二羟酸尿症等。 4.其他代谢障碍 如胆酸代谢异常、遗传性血色病和1-抗胰蛋白酶缺乏症等。,6,(三)肝内胆管及间质发育障碍 (1)先天性胆管闭锁 女男，一般生后大便发白，黄疸持续不退，且逐渐加重。 (2)先天性肝内胆管扩张症 男多，任何年龄均可发生。临床特点为反复发作右上腹痛、发热、黄疸。发作时肝脏显著增大，发作环节是肝脏很快缩小。有肝功能损
4、害。 (3)先天性胆总管囊肿 婴幼儿多见，间歇反复发作是本病重要特点。，主要症状为黄疸、腹痛和腹部肿块。多数腹痛较剧烈，阵发性绞痛。,7,巨细胞病毒,8,CMV普遍存在于自然界 ，为双链D NA病毒，属于疱疹病毒群B亚属，人类是唯一宿主， CMV通过接触尿液、唾液、精液、宫颈分泌物和母乳传播，通过飞沫传播可能性极小。CMV不耐热，能轻易被肥皂、去污剂 、消毒剂破坏 ，因此可借此预防传染。,9,从宿主任何体液或组织标本中分离培养到CMV或检测到病毒特异性抗体 、 蛋白或核酸， 即为CMV感染。 1 根据病毒在宿主体内的复制情况可分为 ( 1 ) 产毒型感染或活动性感染： 病毒在宿主细胞内复制并扩
5、散， 重者产生包涵体 ， 引起细胞病变，受染细胞溶解死亡， 轻者可无包涵体形成。产毒型感染可转变为潜伏型感染。( 2 ) 潜伏型感染或非产毒性感染：病毒潜伏在某些细胞， 如可分化为粒细胞、巨噬细胞、树突细胞的骨髓祖细胞内，病毒不复制，也不引起宿主细胞病变，但受染细胞内可检测出CMVDNA。当机体免疫抑制时， 潜伏病毒可活化增 殖，形成产毒型感染。 ( 3 )细胞转化：宿主细胞可表达病毒抗原，因而发生转化和增生。 ( 4 ) 不全感染：病毒有少量复制， 可使宿主细胞产生功能障碍， 但无或极少发生细胞形态改变。,10,2 根据感染的次序可分为 ( 1 ) 原发感染：宿主初次感染CMV， 而此前血清
6、中缺乏任何CMV特异性抗体， 但 6 个月以下婴儿需排除从母体被动获得的特异性I g G。 ( 2 ) 再发感染：有CMV感染史的宿主， 体内检测不到病毒 ( 包括特异性抗体 、 蛋白和核酸) 至少4周后重新出现感染证据。再发感染可由内源性的潜伏病毒重新激活或外源性的不同毒株再次感染引起。重新激活或再次感染 的诊断依赖于对 C MV基因 组中存在多态性的特定序列测定， 若前后两次感染的病毒其序列无明显差异则可诊断为重新激活， 反之为再次感染 一 。,11,3 根据感染的时间可分为 ( 1 ) 先天性感染：指CMV感染母亲所生的子女于生后14d内(含 l4d) 证实有CMV感染，为宫内感染所致。
7、 ( 2 ) 围生期感染：指C MV感染母亲所产的子女于生后14 d内未发现CMV感染 ，而于生后3l2周内证实有感染， 主要为经产道和母乳途径的获得性感染。以上两型均为原发感 染。 (3)生后感染：指在出生 l 2周后证实有CMV感染( 出生 l 2周内无感染证据) ， 可以是原发感染 ， 也 可以是再发感染。,12,目前，CMV感染在我国非常广泛，且多在婴幼儿时期发生，有调查发现，13岁幼儿CMV感染率为83.2 ，而孕妇高达 90以上。虽然大多数感染者为无症状感染者，但在婴儿期和有免疫抑制的个体可引起严重的疾病特别是有早产病史者更应引起重视。 先天性CMV感染的儿童初次感染后 ，病毒排除
8、持续数年，但在有免疫力的成人中，病毒可具有数月的潜在感染能力，再感染或复燃后病毒排出要比初次感染时间短。,13,婴儿CMV 感染最常累及肝脏, 引起CMV 肝 炎,也常累及肺脏、血液、消化道等多个脏器和系统。 CMV还有免疫抑制作用, 主要是被病毒感染的大单核细胞和CD8细胞的功能异常所致，可降低机体抵抗力,增加机会菌感染的可能性,并且受损肝脏合成凝血因子能力下降,常可出现继发性出血。,14,巨细胞病毒性肝炎病理改变,小儿CMV肝炎，有3个主要病变，即肝细胞病变和坏死、肝细胞凋亡和胆管病变。 光镜下显示：CMV肝炎主要为肝细胞变性及坏死 ，且大部伴有胆栓形成，这与其临床症状及诊断较相符合。其
9、中伴有胆道闭锁的患儿尚可见到汇管区扩大，多核肝细胞，肝巨细胞形成和胆小管增生，胆栓更严重。说明C MV肝炎易发生胆汁的淤积，胆道闭锁者更甚，使其发展为胆汁性肝硬化的机会更多。 电镜下显示：主要为细胞微细结构的改变。早期能见到细胞核固缩变形 、细胞器肿胀、空泡变，完整结构消失。 说明CMV肝炎随着病情的进展，其细胞微细结构的损害也 随之进行性加重，肝硬化的发生率也随之增加。因此及时的抗病毒治疗是必要的。,15,C M V检测,1 病毒培养 曾经是 C MV感染实验室诊断的金标准，可作为活动性感染的指标之一， 包括传统的试管培养法和改良的小瓶培养法。 传统的试管培养法需要时间平均为 8d ，限制了
10、其在临床上的应用。 小瓶培养法改良的快速病毒培养方法， 在将检测标本离心并接种到生长在飞片上的单层细胞后培养 16-36h， 然后用 CMV即刻早期蛋白 IE72的单抗进行荧光免疫或酶免疫法检测细胞中的染色位点， 阳性细胞核内着色。该法与传统方法比较具有检测时间短和敏感性高的优点， 故常用作 C MV感染的确认实验。,16,C M V检测,2 血清特异性抗体检测 间接证实体内 C MV的存在。 血清学诊断的常用方法有酶联免疫吸附法（ELISA)、荧光抗体法(FA)、抗补体免疫荧光法(ACIF)和补体结合试验(CF) 血清IgM检测虽然常被用作诊断感染性疾病的原发感染， 但并不是诊断原发感染的可
11、靠指标。CMV特异性IgM阳性可能有以下几种情况 ( 1)体内类风湿因子引起的假阳性；(2)远期感染后呈持续阳性状态；(3)其他疱疹类病毒感染造成的交叉反应；(4)CMV原发感染。因此， 血清特异性 I g M 阳性时需结合临床和其他实验室检查方可诊断 C MV感染 。 CMV-I g G亲和力试验是目前应用较广的区分原发和潜伏感染的诊断方法， 其原理是抗体与抗原的亲和力在感染早期 比感染慢性期低。最近，一种建立在血清特异性IgG与CMV糖蛋白B（gB）结合反应基础上的酶免疫法被用来区分CMV原发和再发感染。由于抗gB-IgG通常在原发感染后50120d才能检出，因此血清抗gIgG阴性结合Ig
12、M阳性结果可提示CMV原发感染。,17,C M V检测,3 抗原血症检测目前最常用的是pp65抗原血症检测法。 pp65是CMV表达的一种晚期抗原， 占病毒蛋白的15，在CMV活动性感染时表达于中性粒细胞、单核细胞和血管内皮细胞， 多形核白细胞中的pp65抗原已被公认为 C MV活动性感染的重要指标。 方法是用单克隆抗体反应识别pp65抗原， 通过免疫荧光或免疫酶化学染色鉴别含有该抗原的白细胞， 并对阳性细胞进行计数。 目前已成为国际公认的标准方法， 之后建立的新方法常以此作对照来评价其敏感性和特异性。 由于pp65抗原血症检测法对CMV感染有早期诊断作用， 其水平的高低能帮助临床预测发生 C
13、 MV感染的可能性， 故可指导临床预防性用药。,18,4 病毒 D N A的P C R检测 用 P C R法检测 C MV D N A与病毒培养比较具有灵敏度高、 特异性强、 快速、 简便、 可以定量 等优点， 因此在最近几年已成为 C MV感染的首选诊断方法。 2 0 0 0年后新发展起来的实时荧光定量P C R技术检测重现性好， 定量结果准确， 因此被广泛用于 C MV感染的动态监 测。,19,5 病毒即刻早期mRN A的核酸序列依赖性扩增法检测 C MV即刻早期(I E) 基因的转 录表示病毒复制的开始， 因此 I EmR NA是病毒活动性感染的早期指标。 对I EmRNA进行核酸序列依
14、赖性扩增法检测的研究结果显示， 其敏感性和特异性均9 0 。体外模型研究表明， 多形核白细胞中的 CMV-DNA除来 自本身感染 的病毒外， 还可由其他受感染细胞传递而来， 而提示病毒复制的IEmRNA则均在自身胞内合成。因此，血IEmRNA检测比DNA检测更加可靠的CMV活动性感染指标。,20,治疗,（一）病因治疗 1.病毒性肝炎：只有部分病毒性肝炎有特效治疗药物，更昔洛韦对巨细胞病毒性肝炎有效。 用法 诱导阶段：更昔洛韦每次5mg/kg加入生 理盐水注射液中，每隔12h静脉滴注 ，连用14d 。维持治疗阶段：更昔洛韦5mgkg，1次/d加人生理盐水注射液中，连用14d，静脉滴注时间每次均超
15、过1h。更昔洛韦滴液中不加入其他药物。,21,机制 更昔洛韦系核苷类抗病毒药， 其主要作用机制是进入宿主细胞后由敏感病毒诱导的1种或多种细胞激酶磷酸化为更昔洛韦三磷酸，其在病毒感染细胞内的浓度可以高于非感染细胞的100倍，并通过2种方式抑制病毒复制。一种方式是竞争性抑制病毒 DNA聚合酶，另一种方式是直接渗入病毒DNA， 终止病毒DNA链延长，不易产生耐药性。,22,不良反应 中性粒细胞、血小板和血红蛋白的下降， 消化道反应如恶心 、 呕吐、 厌食、 腹泻、皮疹、肝酶增高等。 联合应用 丙种球蛋白 400mg/kg，1次/d，静脉滴注， 连用 3 d 。丙种球蛋白通过免疫调节作用影响细胞及体液
16、免疫功能外， 尚能促进 与病毒感染有关脱髓鞘病变的髓鞘再生， 中和细菌毒素和病毒 。,23,总之，强有力的抗病毒治疗加以丙种球蛋白增加免疫力作用， 能有效促进肝细胞恢复，降低CMV的排毒率。,24,2.细菌性感染 选用敏感抗生素 3.遗传性酪氨酸血症 采用低苯丙氨酸及低酪氨酸饮食，控制在每日25mg/kg. 4.胆汁酸代谢异常 无特效治疗 5.抗胰蛋白酶缺乏症 无特效治疗 6.先天性胆管闭锁 在确诊后60天内完成手术。,25,（二）对症治疗 1.保肝治疗 2.降低血间接胆红素,26,预后,婴肝患儿由于机体免疫功能低下，肝功能损害严重，黄疸持续不退，病程迁延常并发呼吸、消化、泌尿和神经等系统的 病变，出现相应的症状、体征。而肺炎是患儿最常见的并发症和合并症，其次为腹泻、贫血和营养不良。 婴肝的预后多数较好，婴肝的预后主要与感染及发病的早晚、入院时病情的轻重和有无严重并发症有关，特别是宫内感染者预后较差。发病日龄越小，受累脏器越多，脏器损害程度越重，死亡率越高，存活者预后差。有报道认为，对新生儿肝炎而言
