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1、综述：肺结节病诊断治疗新进展结节病是病因不明的多系统性疾病，主要表现为受累器官非干酪样肉芽肿形成。近年来对于结节病的免疫病理改变的认识得到了极大的提高。但是，致病物尚不明确。最佳的治疗方法和免疫抑制剂治疗疗程仍存在争议。这些很大程度上与该病的多样性，大样本量的随机对照研究的缺乏以及大部分患者不需要治疗的现状有关。本综述旨在总结肺结节病诊治方面的证据，以及提供该病的诊治新进展。结节病是多器官受累性疾病，19 十九世纪晚期被英法和挪威的临床医生首先报道。该病常累及呼吸和淋巴系统，但却常表现为眼部和皮肤的损害。结节病的病理学特征为肉芽肿形成（图 1）。图 1 清晰且致密的非坏死性肉芽，主要的细胞类型
2、为上皮样组织细胞以及少量淋巴细胞。这些肉芽肿由被单核细胞、淋巴细胞和成纤维细胞包围的巨噬细胞，组织细胞以及多形核巨细胞组成。在结节病患者的肺泡灌洗液中可发现大量的 Th1 样细胞因子，如 IL-2，TNF- 和 INF- 过表达，表明该病中过度的免疫应答，T 淋巴细胞和巨噬细胞的相互作用造成了肉芽肿的形成。结节病的表现的多样性使得其诊断陷入困境。因此，只有谨慎进行的临床-影像学以及病理学的评估才能明确诊断。结节病的鉴别诊断也是多种多样的，包括结核，淋巴瘤，过敏性肺炎，恶性肿瘤的结节样变，以及其他肉芽肿性疾病，如组织胞浆菌病。约 90%的结节病患者肺部受累,出现呼吸道症状。本文旨在总结肺结节病诊
3、疗方面的临床数据，侧重于介绍该病的最新的治疗进展。并围绕以下几方面进行讨论：结节病的诊断方法治疗指征糖皮质激素治疗免疫抑制剂治疗结节病的肺动脉高压肺结节病的诊断方法在临床实践中，只有得到了组织学确诊才能够明确诊断，而组织学确诊则需要采用系统的方法。我们将疑似患者的诊断步骤列出（见图 2）。支气管肺泡灌洗有助于以淋巴细胞增多为主要表现和出现 CD4 淋巴细胞和 CD4/CD8 淋巴细胞比例1 的患者的诊断。然而，仅采用支气管肺泡灌洗是无法明确诊断的。此外，在面对复杂病例时，多学科会诊对确诊更具价值。图 2 疑似肺结节病的诊断流程结节病的胸部 CT 表现与胸片相比，高分辨 CT（HRCT）提高了结
4、节病的诊断的准确率，HRCT 发现的肺部异常与肺功能受损有关。HRCT 中可见结节病呈现多种影像学表现(见图 3），包括肺门和纵膈结节影，磨玻璃样阴影，沿外周支气管-血管分布的肺纤维化，肺实质结节影和粟粒样改变。这些改变以肺的中-上部为主，常沿支气管血管分布，这些影像学表现均指向结节病。图 3 肺结节病的影像学表现 (A:可见右上肺纤维化，伴双侧肺实质结节影；B：双侧间隔增厚，伴叶间裂微小结节影和肺不均一性实变影）HRCT 在结节病的临床监测中的具体作用尚不明确。然而，HRCT 却被证实为评估难治性结节病的急性肺泡炎症成分的有效方法，有助于判断患者是否需要接受生物学疗法如英利昔单抗治疗。支气管
5、内超声引导经支气管肺活检在结节病诊断中的应用结节病常与肉芽肿性炎症相关，累积支气管肺血管和小叶中央结构，经支气管活检（TBB）常规用于获取临床-影像学诊断所需的组织学标本。TBB 对大部分的间质性肺疾病的诊断的敏感性从 29%-79%不等。当与支气管粘膜活检相结合 ,TBB 在诊断肉芽肿性疾病和恶性肿瘤的准确率则大大提高。Shorr 等报道了加用支气管粘膜活检后，诊断的的准确率提高了 21%。支气管内超声（EBUS）- 介导的精细针吸活检(FNA)对纵隔和肺门淋巴结进行采样，有助于明确结节病诊断和肺癌的纵隔分期。大量的前瞻性和回顾性研究探讨了该技术在肺结节病诊断中应用的准确性。Kitamura
6、 等评估了将 EBUS-介导的经支气管淋巴结针吸活检（ EBUS-TBNA）用于结节病的细胞学诊断的可行性，并与恶性肿瘤的淋巴结病变相比。所获得的细胞学标本的诊断敏感性和特异性分别为 65.3%和 94%。当将细胞学和组织学检查相结合时，敏感性迅速升至87.5%。此外细胞学检查的敏感性高于组织学检查。GRANULOMA 随机临床试验比较了纤支镜经支气管淋巴结穿刺活检（TBB）和支气管内淋巴结活检（EBB）vs 内镜超声技术（食管或支气管内超声）胸内淋巴结活检的敏感性。该多中心研究对 304 例的疑似 I/II 期结节病患者（纤支镜组 149 例，内镜超声组 155 例）进行了评估。采用内镜技术
7、检测肉芽肿具有更高的诊断率（80 vs 53%）且无严重的不良事件。在一项采用 EBUS-介导的 TBNA 进行细胞学评估的研究中， Chee 等报道了其诊断敏感性为 64.5%且有较高的组内观察者一致性。Plit 等对 EBUS-TBNA 采样后细胞学家进行快速现场评估（ROSE）后进行 TBB 和 EBB.ROSE 的特异性为 91%，敏感性为 87.8%。该研究中 TBB 和 EBB 的敏感性分别为 67%和 29%。该研究的发现为将 EBUS-TBNA 与现场快速诊断相结合的诊断方法作为疑似结节病的一线检查提供了证据。然而，由于大多数中心无法开展 ROSE ，使得该方法的作用和在世界各
8、呼吸科的广泛应用收到了限制。治疗指征大部分肺结节病患者不需要药物治疗。包括了有 Lofgrens 综合征的患者；该综合征为一独立的疾病，由 Lofgren 和 Lundback 首次报道，其临床表现为急性起病，双侧肺门淋巴结肿大，结节性红斑，发热和关节炎，此类患者通常预后良好，I/II 期患者的胸片未见异常或仅有轻微异常。应对这些患者的临床-影像学，症状恶化，肺功能受损以及特定器官受累等情况进行谨慎分析后，再决定是否应用口服和/或吸入糖皮质激素治疗。应对有症状且有影像学和/ 或肺功能下降（FVC 或弥散功能较基础值下降15%）的患者采取治疗措施。一旦开始治疗，治疗时长应至少持续 12-18 个
9、月。因此医生应在患者开始应用这些疗程较长，且有多种潜在副反应的全身糖皮质激素和其他免疫抑制剂疗法之前，向患者告知该疗法的利弊。糖皮质激素治疗为了通过肺泡巨噬细胞中的信号转导和糖皮质激素受体的基因转录来抑制炎症，结节病常规采用糖皮质激素治疗。大量的研究已经对该疗法的疗效进行研究，但结果各异。此外，一项纳入了 13 项随机对照试验的荟萃分析表明糖皮质激素的疗效与胸片改变，肺功能，以及症状相关。尽管大量研究对肺结节病中全身糖皮质激素疗法的疗效进行了评估，但在使用剂量，疗程和减量方法上仍存在争议。在这些问题上的分歧，不利于结节病药物治疗的进一步研究。Delphi 一致性对结节病治疗的某些方面进行了评估
10、，并达成了如下共识：糖皮质激素应为初始治疗。疾病初期不推荐使用 ICS。甲氨蝶呤（MTX）为首选的二线治疗药物。成功减量为将激素用量减至泼尼松 10mg/天或等效剂量。专家组无法就急性肺结节病的泼尼松的起始剂量和 II 期结节病的激素使用时机达成一致意见。美国胸科协会，欧洲呼吸协会，世界结节病协会以及其他肉芽肿性疾病共识均推荐在治疗停止需进行为期 1 年的激素治疗，用量为 20-40mg/天治疗 1-3 个月，随后采用维持剂量治疗 6-9 个月。然而，激素治疗的疗程为临床经验所得，并无有力的证据支持。ICS 在结节病中的应用也是疗效各异。ICS 可作为轻症患者口服激素治疗的替代治疗。此外,IC
11、S 应作为口服激素的辅助用药，用于以咳嗽为主的患者，可减少激素用量，从而减少口服激素带来的全身不良反应。然而，一项纳入了 21 例有症状的肺结节病患者的随机，双盲研究中， ICS 的应用却未能显著改善咳嗽症状。10 例接受了氟替卡松吸入的患者中，有 8 位的咳嗽症状获得改善，而在11 例患者的安慰剂组中，这些患者同时服用口服激素，6 例患者的咳嗽症状也有所缓解。ICS 通过某肺泡巨噬细胞的亚组与激素直接接触，进而改变肺泡巨噬细胞的功能来发挥作用。此外，ICS 对未全身受累的结节病患者的肺间质中巨噬细胞-淋巴细胞间的异常的相互作用起调节作用。除糖皮质激素外的其他免疫抑制剂治疗替代性使用免疫抑制剂
12、治疗肺结节病的指征如下：应用糖皮质激素治疗无临床疗效或生理指标的改变激素使用带来的严重不良反应，如体重增加，骨质疏松或无法控制的糖尿病当患者无法将激素用量减至 10mg/天以下时大量的免疫抑制剂包括 MTX，咪唑硫嘌呤（AZA），羟氯喹，来氟米特，环磷酰胺，环孢素 A，沙利度胺，依那西普，英利昔单抗在肺部和系统性结节病的应用已经被研究，笔者将对这些药物的相关研究进行简要的回顾。甲氨蝶呤MTX 是一种抗代谢物质，通过抑制叶酸还原酶来发挥作用。是治疗结节病的二线治疗药物中最常用的一种，且以进行了小样本的随机对照研究。该随机双盲试验的研究者对在 15例至少 6 个月应用 MTX 在减少激素用量的作用
13、进行评估。研究者认为，MTX 是减少急性结节病患者激素用量的有效治疗方法。然而，一项治疗意向分析表明，采用 MTX 和安慰剂治疗的患者的泼尼松用量无差别。但是，多数病例分析和病例报告均对 MTX 对抑制疾病活性进行了报道。近期的一项结合了结节病专家意见的系统性文献搜索促使了 10 个多国关于 MTX 的应用指征，检测，剂量和不良反应的循证推荐方案的制定。结节病中应用 MTX 的益处与其免疫调节和抗炎特性有关。由于其同时有骨髓抑制，肝毒性以及机会性感染的不良反应，因此在治疗开始前应对患者一一说明。笔者推荐应在治疗开始前对患者进行全血细胞计数，肝功能检测，肌酐清除率检测，对患结核和肝炎的风险进行评
14、估。务必让育龄期妇女知晓 MTX 治疗有致胎儿畸形的风险，建议采用有效的避孕手段，在服药期间避免怀孕。笔者推荐的起始剂量为 7.5mg/周（同时服用叶酸），随后每两周增加 2.5mg，以达到15mg/周的剂量。为了监测药物的不良反应，治疗的第 1 个月每两周进行血细胞计数，随后每月进行一次，连续 3 月。初级医疗医生应与患者紧密联系，在 MTX 的治疗中达成一致意见。结节病中 MTX 的最佳疗程尚未明确，但初次治疗，疗效较好的患者可以使用较长疗程。硫唑嘌呤硫唑嘌呤是肺结节病的二线治疗药物，既是是免疫抑制剂，又能减少激素用量。尚缺乏有关 AZA 药物治疗肺结节病疗效的随机研究。但是，近期的一项回
15、顾性研究 AZA 和 MTX 作为二线治疗的疗效进行了检验。两种药物对肺功能和减少激素用量方面，疗效近似。然而，采用 AZA 治疗的患者感染的比例却高于 MTX 治疗的患者。项纳入了 11 例肺结节病患者的开放标签研究表明，AZA 治疗（2mg/kg/天）与症状和/或生理性指标的改善有关。一项更大的研究已经获准对 AZA 治疗肺结节病的真实疗效进行研究。来氟米特曾有小样本量的病例报告对来氟米特对结节病的治疗作用做过报道。来氟米特抑制嘧啶的合成和 T 淋巴细胞的增殖，从而发挥免疫抑制作用。Baughman 和 Lower 开展的一项回顾性研究中，32 例患者采用了来氟米特进行治疗，研究发现，慢性
16、结节病患者对该药耐受性良好，该药不仅疗效与 MTX 相似，而且毒性更小。此外，该药治疗眼部结节病（82%）和肺结节病（75%）的疗效无差异。最近的一项研究对 72 例采用来氟米特的结节病患者进行了回顾，证实采用该药进行激素减量后，疗效良好比例的为 51%，部分有效的比例为 32%。抗-TNF 治疗结节病与 T 淋巴细胞介导的 TNF 活性增强的免疫反应有关。TNF- 和其他的炎性介质，如能够维持肺实质肉芽形成和纤维化的，由巨噬细胞释放的 PGE2 和 IL-1。这为抗-TNF治疗提供了依据，同时小部分的病例报告表明该疗法的临床疗效和生理指标的改善显著。但是，该疗法尚缺乏有力的证据支持。在一项纳入了 138 例肺结节病患者的 II 期多中心，随机，双盲，安慰剂对照研究中，Baughman 等对英利昔单抗的作用进行了探讨。在第 0,2,6,12,18 和 24 周，输注英利昔单抗或安慰剂（3mg 或 5mg/kg），并进行为期 52 周的随访，发现在第 24 周时，英利昔单抗组的 FVC/预计值%得到了显著提高。但尚不能说该
