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1、【 H H 】 G G P P H H 4 4 - - 1 1 指导原则编号： 指导原则编号： 化学药物制剂研究基本技术指导原则 化学药物制剂研究基本技术指导原则 （第二稿） （第二稿） 二二 四年三月十八日 四年三月十八日 1 1 / 28 目目 录录 一、概述一、概述 .3 .3 二、制剂研究的基本内容二、制剂研究的基本内容.3 .3 三、剂型的选择三、剂型的选择.5 .5 四、处方研究四、处方研究.7 .7 （一）、原料药（一）、原料药.7 .7 （二）、辅料（二）、辅料.7 .7 （三）、处方设计（三）、处方设计.10.10 （四）、处方筛选和优化（四）、处方筛选和优化.11.11 （
2、五）、处方的确定（五）、处方的确定.13.13 五、制备工艺研究五、制备工艺研究.14 .14 （一）、工艺设计（一）、工艺设计.14.14 （二）、工艺研究（二）、工艺研究.14.14 （三）、工艺放大（三）、工艺放大.16.16 六、药品包装材料的选择六、药品包装材料的选择.17 .17 七、质量研究和稳定性研究七、质量研究和稳定性研究.19 .19 【附录】【附录】 .20 .20 【参考文献】【参考文献】.22 .22 【起草说明】【起草说明】.23 .23 【著者】【著者】 .28 .28 2 2 / 28 一、概述 一、概述 药物必须制成适宜的剂型才能用于临床。 制剂研发的目的就是
3、要 保证药物的药效，降低毒副作用，提高临床使用的顺应性。如果剂型 选择不当，处方、工艺设计不合理，对产品质量会产生一定的影响， 甚至影响到产品疗效及安全性。因此，制剂研究在药物研究与开发中 占有十分重要的地位。 本指导原则是在参考国内外有关制剂研究的技术指导原则的基 础上，根据药品研究开发的自身规律，结合国内药物研发实际状况， 并考虑到目前制剂研究中容易被忽视的影响制剂质量、有效性、安全 性的重点问题进行制订的。 由于制剂的剂型及生产工艺纷繁复杂， 且各种新剂型和新工艺也 在不断出现，制剂研究中具体情况差异很大。本指导原则主要阐述制 剂研究的基本思路和方法，为制剂研究提供基本的技术指导和帮助。
4、 关于各种剂型研究的详细技术要求，不在本指导原则中详述，药物研 发者可参照本指导原则阐述的制剂研究的基本思路开展相应的研究 工作。 二、制剂研究的基本内容 二、制剂研究的基本内容 制剂的剂型种类繁多，生产工艺也有着各自的特点，研究中会面 临许多具体情况和特殊问题。但制剂研究的总体目标是一致的，即通 过一系列研究工作，保证制剂剂型选择依据充分，处方合理，工艺稳 定，生产过程得到有效控制，适合工业化生产。制剂研究的基本内容 是相同的，一般包括以下方面： 3 3 / 28 1、剂型的选择 药物研发者通过对原料药理化性质及生物学性质考察， 根据临床 治疗和应用的需要，选择适宜的剂型。 2、处方研究 根
5、据药物理化性质、稳定性试验结果和药物吸收情况，选择适宜 的辅料，进行处方筛选和优化，初步确定处方。 3、制备工艺研究 根据剂型的特点，结合药物理化性质和稳定性情况，进行工艺研 究及优化，初步确定实验室规模样品的生产工艺，并建立相应的过程 控制指标。 为实现制剂工业化生产，保证生产中药品质量稳定，需要进行工 艺放大研究，必要时需要对处方、生产工艺、生产设备等进行调整。 4、药品包装材料的选择 主要侧重于药品内包装材料的考察。可通过文献调研，或通过制 剂与包装材料相容性研究等实验初步选择内包装材料， 并通过加速试 验和长期留样试验继续进行考察。 5、质量研究和稳定性研究 质量研究和稳定性研究已分别
6、制订相应的指导原则， 涉及此部分 工作可参照有关指导原则进行。 制剂研究的各项工作既有其侧重点和需要解决的关键问题， 彼此 之间又有着密切联系。剂型选择是以对药物的理化性质、生物学特性 及临床应用需求综合分析为基础的， 而这些方面也正是处方及工艺研 4 4 / 28 究中需要关注的内容。 而制剂处方及工艺研究关系最为密切的两项研 究内容。 质量研究和稳定性考察是处方筛选和工艺优化的重要的科学 基础，同时，处方及工艺研究中获取的信息为药品质量控制体系（质 量标准和中控指标）中项目的设定和建立提供了参考依据。因此，研 究中需要注意加强各项工作间的沟通和协调，研究结果需注意全面、 综合分析。 制剂研
7、究是一个循序渐进、不断完善的过程。在研发初期，根据 药物理化性质、稳定性试验结果和体内药物吸收情况等数据，在实验 室生产规模基础上初步确定制剂处方及制备工艺。而随着研究的开 展，制剂在完成有关临床研究（如药代动力学试验、生物利用度比较 研究）和稳定性试验后，药物研发者可能根据研究结果对处方及工艺 进行调整。此外，在后期工艺放大研究中，也可能需要对处方、工艺 等进行必要的调整。这些调整可能影响药品的体内外行为，除重新进 行有体外研究工作（如溶出度检查）外，必要时还需要进行有关临床 研究。制剂研究结果是相关体内外研究的基础，而质量研究、稳定性 实验和临床研究等为制剂研究提供了重要的科学依据， 也为
8、制剂进一 步完善提供了有益的反馈信息。因此，药物研发中需注意制剂研究与 相关研究工作的紧密结合。 三、剂型的选择 三、剂型的选择 为保证药物临床应用安全、有效、质量可控、顺应性好，需要制 成合理的药物制剂。制剂剂型种类繁多，每种剂型均有各自的特点。 剂型选择宜首先对有关剂型的特点和国内外有关的研究、 生产状况进 5 5 / 28 行充分的了解，为剂型的选择提供参考。 剂型的选择着重考虑以下三个方面： 1、药物的理化性质和生物学特性。 药物的理化性质和生物学特性可以为剂型的选择提供指导， 例如 对于在胃液中不稳定的药物，一般不宜开发为胃溶制剂。一些头孢类 的抗生素稳定性差，药物宜在固态下贮藏，在
9、溶液状态下快速降解或 产生高分子聚合物，临床使用会引发安全性方面的问题，因而不适宜 开发注射液、输液等溶液剂型。 2、临床治疗的需要。 对于出血、休克、中毒等急救治疗用药，通常宜选择注射剂型， 如心律失常抢救用药要求用药剂量个体化， 并在限定时间内静脉注射 给药，以保证在安全的前提下尽快达到有效血药浓度，同时密切监测 用药过程，抢救时一般采用高浓度的药物静脉推注或微量泵推注给 药，一般情况下，不宜开发大容量注射液。 3、临床用药的顺应性。 开发缓释、控释制剂可以减少给药次数，平稳血药浓度，减小毒 副作用，提高患者的顺应性。对于老年、儿童及吞咽困难的患者，选 择口服溶液、泡腾片、分散片等剂型有一
10、定优点。 剂型选择还要充分考虑制剂工业化生产的可行性及难易性。 另外，一些药物（如抗生素）在剂型选择时应考虑到尽量延长药 物临床应用的生命周期。 6 6 / 28 四、处方研究 四、处方研究 处方研究包括对处方组成（原料药、辅料）考察、处方设计、处 方筛选和优化等工作。处方研究与制剂质量研究、稳定性实验和临床 安全性、有效性评价紧密关联。处方研究过程同时也是对影响制剂质 量、有效性的有关理化性质（如原料药粒度、晶型）的研究过程，研 究结果为制剂质量标准的设定个评估提供了参考和依据， 如标准中是 否需要增加这些项目检查及限度的设定。同时，制剂研究也为药品生 产过程相关指标波动范围的设定提供了参考
11、。因此，处方研究中需要 注意实验数据的积累和分析。 （一）、原料药 原料药理化性质、生物学性质及相容性等研究结果，可以为处方 设计提供有益的信息和参考。 1、理化性质 原料药某些理化性质可能对制剂性能及制剂生产造成影响， 包括 原料药的色泽、嗅味、pH、pKa、粒度、晶型、比旋度、光学异构体、 熔点、水分、溶解度、油/水分配系数、溶剂化/或水合状态等，以及 原料药在固态和/或溶液状态下在光、热、湿、氧等条件下稳定性情 况。因此，建议根据剂型的特点及药品给药途径，对原料药有关关键 理化性质进行了解，并通过试验考察其对制剂的影响。譬如，药物的 溶解性可能对制剂性能及分析方法产生影响， 是进行处方设
12、计时需要 考虑的重要理化参数之一。原料药粒度可能影响药物的溶解性能、溶 液的混悬性、制剂的含量均匀性，有时还会对生物利用度及临床疗效 7 7 / 28 产生显著影响；如果可能存在上述情况，则需要考察原料药粒度对制 剂溶出度的影响。 如果研究结果证明某些参数变异大， 而这些参数对保证制剂质量 非常重要，这些情况下，需要注意对原料药质控标准进行完善，增加 这些参数的检查并规定限度。对于影响制剂生物利用度的关键参数 （如粒度、晶型），其限度的制订尚需要依据临床研究结果。 2、生物学性质 原料药生物学性质包括对生物膜的通透性， 在生理环境下的稳定 性，原料药的吸收、分布、代谢、消除等药代动力学性质，药物的毒 副作用及治疗窗等。原料药生物学性质对制剂研究有重要指导作用。 如药代动力学研究结果提示药物
