2013药物化学教案

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1、2013至2014学年第1学期药物化学教案（首页）课 程名 称药物化学课程编码总计： 80 学时课 程类 别专业必修课学分4开课时间2013.9.2周学时：4（实验6）讲课： 56 学时实验： 24 学时任 课教 师聂国朝职称研究员授课对 象专业班级：2010级 应用化学 68人教材与参考资料药物化学尤启冬 第七版 卫生部十二五规划教材，药物化学实验与指导尤启冬，主要参考资料：药物化学学习指导与习题集 第3版 孙铁民，药物化学进展彭司勋 18卷等教学目的和要求1、使学生掌握常见药物研发的基本理论和基本方法，药物的作用机制、构效关系，代表性药物的结构特点、合成方法和应用。了解目前药物治疗中尚待解

2、决的问题及新的治疗领域及发展趋势。2、要求学生掌握每类药物的结构特点、作用机理、结构与活性关系、代表性药物的基本结构、命名规则、合成路线、作用特点及药代动力学状况；本课程强调药物研发和药物设计，减少各论中药品的罗列，每个章节还包括最新的药物化学研究成果和趋势，以拓展学生的创新思路。力求使学生在掌握基本知识点的基础上能够举一反三、触类旁通，以满足培养研究型、创新型人才的需要。教学重点及难点重点：1、药物的分类及结构类型；现有常用药物的化学结构、通用名、化学名、理化性质和用途，典型药物类型的构效关系，体内代谢与活性及毒副作用的关系，为合理使用化学药物提供理论基础；2、典型药物制备原理及杂质来源，为

3、药品质量控制、分析检验提供必要的理论知识；了解新药发展的趋势，熟悉药物研究与开发的途径和方法，为从事新药的设计与开发奠定基础。难点：药物化学的基础知识、基本理论（如：受体学说、代谢拮抗、酶抑制剂、药效团和定量构效关系以及前体药物、手性药物和生物电子等排原理等）及药物实验基本技能；教学方 法理论课与实验课相结合的方法，讲解、板书与多媒体多手段并用课次 18第七章 第六节 纳米靶向抗肿瘤药 教案 授课方式（请打）理论课 讨论课 实验课 习题课 其他课时安排2授课题目（教学章、节或主题）：第七章 抗肿瘤药物 （理论课8学时，实验6学时）第六节 纳米靶向抗肿瘤药物（2学时）教学目的、要求（分掌握、熟悉

4、、了解三个层次）：1、了解纳米靶向抗肿瘤药物的研究进展2、掌握载体、靶向剂、生物兼容性等概念3、熟悉纳米靶向抗肿瘤药物的基本结构教学重点及难点：重点：靶向纳米粒子的基本结构难点：载体、生物兼容性、靶向剂、多功能治疗概念教 学 基 本 内 容（可另附件）方法及手段一、 复习旧课（5分钟）1、传统小分子药物的局限性。如紫杉醇，无靶向性、不溶于水（0.03mg/mL）二、讲授新课（67分钟）1、常用靶向药物2、靶向药物的特点3、为什么要用纳米材料作为抗肿瘤药物的载体？4、多功能靶向纳米粒子基本结构5、靶向抗肿瘤纳米粒实例（简要说明作用原理）三、新课小结（5）6、归纳纳米靶向抗肿瘤药物的基本结构及作用

5、原理举例讲解、多媒体讲解四、作业、思考题： （1 分钟）1、比较传统小分子抗肿瘤药物与靶向抗肿瘤药物的差异；2、说明纳米靶向抗肿瘤药物的基本结构五、下次演讲、讨论课任务（2分钟）：按学习小组，查找近两年有关纳米靶向抗肿瘤药物研究的中、外文文献原文各5篇，写出510分钟的PPT的课件，先小组演讲和讨论，推荐1人班演讲。要求：、文献中采用的载体、靶向剂、作用靶点（如叶酸受体等），是否有控制释放的功能？ 需要进一步解决的问题。六、课后小结：（收集学生反映意见、作业批改中发现的情况及授课体会等）教学基本内容附件一、 复旧课（5 分钟）1、传统小分子抗肿瘤药物的局限性（1）选择性差 如具有抗癌谱广、疗效

6、确切等特点，但对正常细胞具杀伤作用，生物利用率低。（2）疗效达到平台、耐药，肿瘤细胞对反复应用的化疗药物的敏感性降低，疾病复发，如顺铂,(3)某些肿瘤治疗困难, 如顺铂难突破血脑屏障，对脑胶质瘤治疗困难，必须用血管内灌注高渗液，开放BBB后，颈内动脉灌注顺铂和阿霉素。（4）毒副反应明显, 如世界销售量第一的抗淋巴瘤利妥昔单抗全身反应、心血管系统、胃肠道、血液和淋巴系统、代谢和营养紊乱、肌肉骨骼系统、神经系统、呼吸道、泌尿生殖系统一系列不良反应。（与B淋巴细胞上的CD20结合，从而引起B细胞溶解）（5）溶解性差，生物利用率低 如紫杉醇，水溶性0.03mg/ml（6）药物缺少保护，易被机体代射、清

7、除二、讲授新课（67分钟）近年来，随着高分子材料、肿瘤分子生物学、功能基因组学以及蛋白质组学研究的深入，肿瘤发生发展的分子机制越来越清楚，为肿瘤的药物治疗提供了新的模式，即依据已知肿瘤发生中涉及的异常分子，包括蛋白或基因，设计和研制针对特定蛋白分子或基因靶点的药物，选择性地杀伤肿瘤细胞，这种药物称为抗肿瘤靶向药物。1、常用靶向药物 一般是单抗或小分子（1）表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂：吉非替尼（小分子，局部晚期或转移性非小细胞肺癌）（2）EGFR单克隆抗体：cetuximab (西妥昔单抗，结肠直肠癌) （3）表皮生长因子受体2（HER-2）单抗：Herceptin(Trast

8、uzumab贺赛汀，转移性乳腺癌) （4）B淋巴细胞CD-20单抗：Rituximab(美罗华/利妥昔单抗，惰性非霍奇金淋巴瘤) （5）血管内皮生长因子（VEGF）单抗：Bevacizumab(贝伐单抗,Avastin结肠癌、肺癌) （6）BCR-ABL（breakpoint cluster region-Abelson proto-oncogene断点集中区-原癌基因）酪氨酸激酶抑制剂：imatinib (伊马替尼/格列卫，小分子,慢性髓性白血病) （7）多靶点激酶抑制剂：索拉非尼（小分子、肝细胞癌、晚期肾细胞癌）2、靶向药物的特点(1)选择性杀伤(2)化疗药物协同作用(3)杀灭化疗不敏感或

9、耐药的细胞(4)毒性相对低(5)价格昂贵 (6)单抗选择性好，但之穿透能力差，难以到达实体瘤3、为什么要用纳米材料作为抗肿瘤药物的载体？肿瘤靶向给药是指利用具有一定肿瘤靶向性载体，将治疗肿瘤药物浓集于局部而起到选择性杀伤肿瘤细胞、避免全身毒副作用一种治疗方法。理论上肿瘤靶向给药系统需具备以下7个特点：（1）将治疗剂包埋在纳米粒子的核心，避免其与体液或正常组织作用，减少机体耐药性的产生，同时延长在体液中的保留时间，以便靶向肿瘤细胞;（2）利用纳米粒子表面许多的功能基团，经生物相容性修饰，增强生物相容性，降低免疫原性或无免疫原性，以逃避免疫细胞的识别、吞噬和消化;（3）通过多靶向、协同靶向修饰，使

10、其能主动靶向特定靶点，使药物优先分布肿瘤局部，特异性地作用于癌细胞，显著减少机体内其他部位药物的非特异性分布，从而降低其毒副作用；（4）依靠受、配体之间特异性识别效果，药物载体可大量聚集于细胞表面继而迅速引起细胞内化，减少用药剂量，提高生物利用度；（5）许多配方中的纳米治疗剂可突破血脑屏障。(6)利用肿瘤的微酸性环境，实施pH控制释放；（7）多功能性。同一纳米粒集化疗、放疗、肿瘤影像一身，特别是纳米靶向光热治疗(PPT)、光动力治疗（PDT）没有抗药性，联合影像示踪，成为肿瘤治疗新方法。所以C. David James在神经肿瘤学杂志上评论说：“纳米颗粒治疗脑肿瘤：具有无限的可能性”。Neur

11、o-Oncology, 14(4):389, (2012). 4、多功能靶向纳米粒子的基本结构图1 多功能靶向纳米粒的基本结构（1）载体：天然高分子，壳聚糖、蛋白质；合成高分子，聚丙烯酰胺，聚乳酸； 脂质体；（2）靶向剂：凡能将治疗药物或前体专一性地导向所需发挥作用的部位（靶区），而对非靶组织没有或几乎没有相互作用的制剂统称为靶向制剂。靶向作用原理：与正常细胞相比，肿瘤细胞表面会过度表达某些特定的抗原或受体。药物载体表面嫁接配体(或者抗体)后，携带抗肿瘤药物进入肿瘤组织，依靠受配体(或者抗原抗体)之间特异性识别效果，药物载体可大量聚集于细胞表面继而迅速引起细胞内化三级靶向：药物的靶向从到达的部

12、位讲可以分为三级，第一级指到达特定的靶组织或靶器官，第二级指到达特定的细胞，第三级指到达细胞内的特定部位。靶向剂的四个要素：定位、浓集、控释及无毒可生物降解；事实上一种靶向剂很难满足上述四要素，所以我们采用多靶向、协同靶向策略。常用靶向剂：小分多肽、适配子（寡核苷酸）、小分子（维生素、单糖）、物理化学靶向剂（体外刺激型、体内刺激型）（4）生物兼容性修饰物生物兼容性指，无细胞毒性、不会引起机体免疫系统攻击的生物体嵌入物质或修饰物。同时增加药物的水溶性。如用PEG2000修饰。（5）治疗药物（光敏剂、光热剂）、影像剂紫杉醇（C-7和C-2上的羟基的活性，制纳米材料，水溶性增加100倍以上）图2 紫

13、杉醇巴多昔芬（bazedoxifene）能终止乳腺癌的生长，且无耐药性（它莫西芬耐药，选择性雌激素受体调节剂（SERM），乳腺癌，30130616 By Duke Medicine News and Communications）。图3 巴多昔芬结构磁性纳米粒（光热治疗剂）、Gd配合物（造影剂）5、靶向抗肿瘤纳米粒实例1、靶向脑胶质瘤纳米粒 5-ALA荧光介导脑胶质瘤术中影像（IMED Elche Hospitales）http:/ 手术环境一图6 手术操作 我们的裸眼可视影像图 7 蓝色靶向纳米粒对脑胶质瘤的活体染色图 8手术裸眼可视环境乳腺癌光动力治疗细胞实验图7 乳腺癌清扫术与染色图8光

14、动力治疗机（左外观，右工作时）图9光动力治疗的三要素示意图图 10 光动力杀来乳腺癌MDAMB435（上激光光源、下LED光源）图 11 深层肿瘤的长辉光延时光动力治疗示意图Wei Chen. Journal of Biomedical Nanotechnology . Vol.4, 369376, 2008）三、新课小结（5分钟）6、纳米靶向抗肿瘤药物的基本结构及作用原理（1）载体（2）抗肿瘤药物、药物前体、影像剂、光敏剂、光热剂（3）生物兼容性修饰，使其无毒、不易被免疫系统识别（4）多靶向、协同靶向（5）多功能治疗示例说明它其作用原理四、作业、讨论题、思考题： （1 分钟）1、比较传统小分子抗肿瘤药物与靶向抗肿瘤药物的差异；2、说明纳米靶向抗肿瘤药物的基本结构五、下次演讲、讨论课任务：（1 分钟）按学习小组，查找近两年有关纳米靶向抗肿瘤药物研究的中、外文文献原文各5篇，写出510分钟的PPT的课件，先小组演讲和讨论，推荐1人班演讲。要求：、文献中采用的载体、靶向剂、作用靶点（如叶酸受体等），是否有控制释放的功能？ 需要进一步解决的问题。