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1、盐酸乐卡地平片 药品名称:通用名称：盐酸乐卡地平片英文名称：Zanidip (Lercanidipine Hydrochloride Tablets)商品名称：再宁平成份:乐卡地平适应症:治疗轻、中度原发性高血压。规格:10mg/片。服药与进食:空腹服用 (餐前15分钟口服 )。用法用量:用法每日一次，餐前15分钟口服用量推荐剂量为每次10mg。根据病人的个体反应可增至每次20mg。不良反应:大约1.8% 接受治疗的患者会发生不良反应。下表显示的是根据 HedDRA 系统器官分类体系归类的按发生频率分级（偶见，罕见）的至少可能存在因果关系的药物不良反应的发生率。根据表中所示，临床对照试验中报道
2、的是常发生且发生在不足1%患者中的药物不良反应是头痛、眩晕、外周水肿，心动过速，心悸和脸红。在上市后应用中，下列不良反应的自发报告非常罕见(1/10000)：齿龈增生，可逆的血清肝转氨酶升高，低血压，尿频和胸痛。在一些罕见的情况下，部分二氢吡啶类药物可导致心前区疼痛或者心绞痛。极少敏先前存在心绞痛的患者，其心绞痛发作频率、持续时间或者发作的严重程度会增加。还有心肌梗死的个例报道。乐卡地平不会对血糖和血脂水平产生不利影响。禁忌:对活性成分“乐卡地平” 、任何二氢吡啶类或者任何药物赋形剂过敏妊娠与哺乳期（见【孕妇及哺乳期妇女用药】 ）有生育可能的妇女，除非采取了有效的避孕方式左室流出道梗阻未治疗的
3、充血性心衰不稳定型心绞痛重度肝肾功能损害心肌梗死一个月内同时服用 CYP3A4的强效抑制剂、环孢素或柚子汁（见【药物相互作用】 ）注意事项:病态窦房结综合征的患者（如果体内没有安装起搏器） ，在应用乐卡地平时应该密切观察。尽管血流动力学的对照研究并没有发现本品对心室功能的损害，但左室功能不全的患者应用本品时仍需小心。有证据提示缺血性心脏病患者应用短效二氢吡啶类药物时可能会增加心血管风险。尽管乐卡地平是长效药物，但在这些患者中应用也应注意。在一些罕见的情况下，部分二氢吡啶类药物会导致心前区疼痛或者心绞痛，极少数先前存在心绞痛的患者，其心绞痛发作频率、持续时间或严重程度会增加。还有心肌梗死的个例报
4、道（见【不良反应】 ） 。肝肾功能异常时的应用：轻到中度肝或肾功能异常患者在开始本品治疗时应谨慎。尽管这类人群可能耐受常用的推荐剂量，但将日剂量增至20mg 时则需要注意。由于肝功能受损时抗高血压效果可能会增强，因此需要考虑调整剂量。不推荐在肝功能重度损害或者重度肾功能不全(GFR30ml/min)的患者中应用乐卡地平。服药期间应避免饮酒或含酒精的饮料，因为这可能会增加抗高血压药物的血管扩张作用（见【药物相互作用】 ） 。CYP3A4酶的诱导剂，如抗癫痫药物（苯妥英，卡马西平等）和利福平，可能降低乐卡地平的血浆水平，因此乐卡地平的有效性可能被降低（见【药物相互作用】 ） 。每片药物含30mg
5、乳糖，因此不能应用于 Lapp 乳糖酶不足，半乳糖血症或者葡萄糖/ 半乳糖吸收不良综合征患者。孕妇及哺乳期妇女用药:大鼠和兔动物实验研究的致据表明，乐卡地平无致畸作用，而且大鼠的生育能力也并未受到损害。但是，由于尚无乐卡地平应用于妊娠与哺乳期的临床经验，而且其他二氢吡啶类药物在动物中发现了致畸作用，因此乐卡地平不能应用于妊娠期妇女，育龄期妇女需要采取有效的避孕方式后方能使用本品。由于乐卡地平具有高亲脂性，乳汁中可能会有分布。因此，哺乳期妇女不能服用本品。儿童用药:18岁以下患者不得服用。老年用药:对老年患者一般无需做特别的剂量调整，但在治疗开始时应予以关注。药物相互作用:已知乐卡地平经 CYP
6、3A4酶代谢，因此同时服用 CYP3A4酶的抑制剂和诱导剂会影响乐卡地平的代谢和清除。应避免同时处方乐卡地平和 CYP3A4酶抑制剂（如：酮康唑、伊曲康唑、利托那韦、红霉素、竹桃霉素） 【见【禁忌】 ） 。一项与 CYP3A4酶强阻滞剂-酮康唑的相互作用研究表明，血浆乐卡地平的浓度水平显著增加( 优性异构体 S-乐卡地平的曲线下面积 (AUC)增加了15倍，峰值药物浓度 Cmax 增加了8倍） 。环孢素和乐卡地平不能一起应用（见【禁忌】 ） 。已发现两者一起应用后，乐卡地平和环孢素的血浆浓度均增加。一项在年轻健康志愿者中的研究表明，当服用乐卡地平3小时后再服用环孢素时，乐卡地平的血浆浓度并无改
7、变，而环孢素的 AUC 增加了27% 。但是如果同时服用乐卡地平和环孢素，则乐卡地平的血药浓度升高了3倍，环孢素的 AUC 增加了2l%。乐卡地平不能与柚子汁同服(见【禁忌】)。同其他二氢吡啶类药物一样，乐卡地平对于柚子汁的代谢抑制作用敏感，会导致全身性利用度的提高从而增加降压效果。老年志愿者同时口服20mg 乐卡地平与咪达唑仑时，乐卡地平的吸收会增加（约40%） ，而吸收速率会下降（t max 从1.75小时延长到3小时） 。咪达唑仑浓度无变化。同时处方乐卡地平与其他 CYP3A4酶底物，如特非那定、阿司咪唑、类抗心律失常药物如胺碘酮、奎尼丁等时应当谨慎。同时应用乐卡地平和 CYP3A4酶的
8、诱导剂，如抗癫痫药物（苯妥英，卡马西平等）和利福平时应当注意，因为降压效果可能会降低，应当比平时更频繁地监测患者的血压。乐卡地平和美托洛尔（一种主要通过肝脏清除的 -肾上腺素受体阻滞剂）同时应用时，美托洛尔的生物利用度无明显变化，但乐卡地平的生物利用度下降了50%。这种效应可能是由于 -肾上腺素受体阻滞剂减少了肝脏的血流，因而也可能会对这一类其它药物有类似的作用。因此，乐卡地平可以安全地与 -肾上腺素受体阻滞剂同时服用，但是可能需要调整剂量。一项在657岁（平均年龄标准差）的志愿者中进行的与氟西汀（一种 CYP2D6和 CYP3A4酶的抑制剂）的相互作用研究表明，乐卡地平的药代动力学未发生临床
9、相关变化。同时服用日剂量为800mg 的西咪替丁不会引起乐卡地平血药浓度的显著改变，但是如果服用更大剂量时则需谨慎，因为乐卡地平的生物利用度和降压作用可能会增加。长期服用 -甲基地高辛的患者同时服用 20mg 乐卡地平，两种药物之间未见药代动力学相互作用。健康志愿者在服用地高事后再空腹服用20mg 乐卡地平显示：地高辛的 Cmax 增加了33% ，但是 AUC 和肾脏清除率无显著变化。同时服用地高辛的患者应密切监测地高辛中毒的临床征象。20mg 乐卡地平和40mg 辛伐他汀多次合用时，乐卡地平的 AUC 无明显改变，但是辛伐他汀的 AUC 增加56%，并且它的活性产物 -羟酸增加了 28%，只
10、是这些改变不太可能具有临床相关性。如果按照药物的使用方法，乐卡地平在上午口服而辛伐他汀在晚上口服，这种相互作用就不会发生。健康志愿者空腹时同时服用20mg 乐卡地平和华法林并不改变华法林的药代动力学。乐卡地平可以安全地与利尿药和血管紧张素转化酶抑制剂同时应用。服药期间应避免饮酒或含酒精的饮料，因为这可能会增加抗高血压药物的血臂扩张作用（见【注意事项】 ） 。药物过量:在上市后应用中曾有三例药物过量的病例报道（每例分别服用了150mg、280mg和800mg 乐卡地平以试图自杀） 。同其他二氢吡啶类一样，药物过量预计会产生周围血管过度扩张而出现显著的低血压和反射性心动过速。在严重低血压，心动过缓
11、和意识丧失的情况下，心血管支持将有助于治疗，心动过缓时可静脉应用阿托品。考虑到乐卡地平较长的药理学效应，需要对服药过量的患者监测心血管情况至少24小时。目前尚无评价透析效果的资科。由于该药物具有高亲膳性，因此药物血浆水平对药物过量危险期持续时间无指导作用，而且透析可能无效。药理作用:乐卡地平是新一代的二氢吡啶类钙通道阻滞剂，具有较强的血管选择性，起效平缓，降压作用强，作用时间长，负性肌力作用小等特点。体外研究发现，乐卡地平对血管平滑肌有直接的舒张作用。因而在体内具有较强的降压作用，但对心率和心输出量的影响较小。由于具有较大的疏水基团，脂溶性强，乐卡地平进入体内后迅速分布至组织器官中，与血管平滑
12、肌细胞膜结合紧密，释放缓慢，所以，虽然该药血清消除半衰期短，但作用持久。毒理研究:动物的毒理学研究表明，治疗剂量对自主神经系统、中枢神经系统或胃肠道功能没有影响。雄性和雌性小鼠口服本品的 LD50分别为622mg/kg 和438mg/kg 。慢性毒性研究表明，大鼠口服1.5120mg/kg/天或狗口服1.530mg/kg/天共52周，无明显毒性作用产生，此结果与其他二氢吡啶类钙拮抗剂相似。动物试验未发现本品有致畸、致癌和致突变作用。药代动力学:口服10-20mg 乐卡地平后，药物被完全吸收。血药峰值水平分别为3.30ngml 2.09s.d.和7.66ng/ml 5.90s.d.，达峰时间一般
13、为服药后 1.5-3小时。乐卡地平的两种异构体的血药水平相似：血浆达峰时间相同，峰值水平和曲线下面积则 S-异构体平均离出1.2倍。两种异构体的清除半衰期基本一致，未观察到两种异构体在体内的相互转化。由于较高的首过代谢，患者进食后服用乐卡地平的绝对生物利用度约为10% ，然而健康志愿者在空腹状态下给药的绝对生物利用度下降到前者的1/3。高脂餐后2小时内口服乐卡地平，其生物利用度将增加4 倍。因此，应在餐前服用乐卡地平。乐卡地乎从血浆到组织和器官的分布是迅速而广泛的。乐卡地平和血清蛋白的结合率超过了98%。由于重度肝肾功能异常的患者血浆蛋白水平会下降，因此乐卡地平在这些患者中的游离型药物水平就会
14、增加。乐卡地平完全通过 CYP3A4酶代谢；在尿液和粪便中没有发现药物的原型成分。药物主要转化为无活性的代谢产物，约50%从尿液中排泄。对人体肝脏微粒体的体外研究表明，当浓度分别高于口服20mg 乐卡地平的血浆峰浓度的160倍和40倍时，对 CYP3A4和 CYP2D6均有 -定程度的抑制作用。另外，人体的药物相互作用研究显示，乐卡地平并不改变咪达唑仑和美托洛尔的血浆水平，前者是一种典型的 CYP3A4底物，而后者是一种典型的 CYP2D6底物。因此治疗剂量下的乐卡地平不会抑制被 CYP3A4和 CYP2D6代谢的药物的生物转化。乐卡地平主要通过生物转化清除。乐卡地平的终末消除半衰期为8-10
15、小时，由于其对脂膜的高结合性，治疗作用会持续24小时。重复给药未发现蓄积。口服给药时的剂量与乐卡地平血浆浓度不成正比（非线性动力学） 。口服10mg、20mg 和40mg 乐卡地平，观察到的血浆峰浓度比为1 ：3：8，血药浓度- 时间曲线下面积比为1:4:18 。表明首过代谢是逐渐饱和的。因此利用度随剂量的增加而增加。对于老年患者和轻中度肝肾功能损害的患者，乐卡地平的药代动力学表现与在普通人群中观察到的相似。重度肾功能不全或者依赖于透析的患者显示出较高的药物水平（约70%） 。对于中重度肝功能损害的患者，乐卡地平的全身性生物利用度可能会增加，因为药物主受是通过肝脏代谢。化学成份:化学名称为：3
16、,5-吡啶二羧酸，1,4-二氢-2,6-二甲基-4-（3-硝基苯）2-(3,3-二苯基丙基）甲胺-1,1-二甲基甲酯盐酸盐分子式：C36H41N3O6分子量：611.73性状:本品为淡黄色、中间有刻痕的圆形薄膜衣片。贮藏:应将本品置于室温（1030） 、干燥处及儿童接触不到的地方。包装:铝/ 不透明 PVC 泡罩包装。7，14，28，50片/盒。有效期:36个月执行标准:进口药品注册标准：JX20000320批准文号:进口药品注册证号：H20100246（7片，14片/盒）H20100268（28片，50片/盒）生产企业:利康化工及制药有限公司药物分类:钙拮抗药核准日期:2010年4月8日药品监管分级:医保药品
