原料药清洁验证方案

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1、。 -可编辑修改 - 目的： 1 生产过程中，由于存在产品的残留，容易对下次生产的产品造成污染，影响 产品质量。这种污染主要来自于对设备清洁不彻底，极易造成微量污染。因此需要 在连续生产一段时间后及换品种时，制定切实可行的设备清洁操作程序并按该程序 进行清洁，设备上的残留物（可见的与不可见的，包括前一批次或前一品种的残留 物及清洗过程中的残留溶剂）达到了规定的清洁限度要求，不会对将生产的产品造 成交叉污染，以保证产品的质量。 2 为再验证提供数据资料。 范围： 需验证的设备及容器具： 设备编号设备名称 责任： 工程设备部负责验证过程中设备的正常运行，对设备和设备系统的取样和操作 提供帮助。人力

2、资源部负责对验证相关人员组织培训。生技部负责指派生产人员按 对应设备相应的设备清洁操作规程，对设备进行清洁，确保清洁操作满足规范要 求，为验证操作及取样提供帮助。质量部负责组织起草验证方案并组织相关部门、 人员实施验证。 内容： 1、验证实施小组成员 部门姓名备注 2、验证计划 2.1 生产过程中，待生产完后，设备中残留的物料为，残留的物料有可能对下批 产品产生影响。因此，在生产完以后按清洁操作规程对设备进行大清洁，清洁后组 织实施验证，以确保清洁规程能确实有效的对釜内残留的物料进行清除。 。 -可编辑修改 - 2.2 验证时间：与生产时同步进行，记录连续三次大清洁检测结果 3、验证内容： 3

3、.1 验证所需文件 文件名称文件编号存放地点 3.2 验证方法 3.2.1 需验证的关键部位 反应釜： 反应釜是车间关键的生产设备，该设备主要由搅拌器、反应锅体及减速机三部分 组成。目前本厂需用的精制过程的脱色、中和和降温结晶，难于清洗的部位见图 示： 图一 反应釜清洗关键点示意图 。 -可编辑修改 - 板框压滤机： 板框压滤机擦拭法取样点示意图 图二 板框压滤机清洗关键点示意图 三足离心机： 中部滤板取样 处 内胆四壁 盖子内壁 内胆底部 转轴中心壁面 进料口 后部滤板取样 处 出料口 。 -可编辑修改 - 三足离心机清洗关键点示意图 双锥回转真空干燥机： 双锥回转真空干燥机清洗关键点示意图

4、 振动筛： 进料口处内壁 出料口内壁 干燥机内壁 出料口 进料口 筛网边缘 筛网中心 。 -可编辑修改 - 周转桶底面 振动筛清洗关键点示意图 筛网 周转桶： 周转桶擦拭法清洗关键点示意图 3.2.2 可接受标准 3.2.2.1 化学残留可接受限度： 1/1000 生产的组小批量为500kg，最大允许残留量为： 1/1000 500kg 500g 擦拭法取样残留限度： 根据计算结果，最大允许残留量为500g，各个产品的内表面积一定，按产品平 均分配到各个设备表面，其残留限量为： 擦拭测试：擦拭面积以10 10 的区域计 设备编号设备名称内表面积（ m 2） 周转桶内壁 。 -可编辑修改 - 总

5、计98m 2 按工艺要求，的最小批产量为500 ，其可接受残留限度1/1000 为 500g，生产 中物料接触设备的总面积为98m 2，按 500g 残留产品平均分配到各个设备表面，其残 留限量为： a. 擦拭测试：擦拭面积以10 10 的区域计 500g 1000 残留限量 A 100 2 10（保险系数） 70（取样回收率） 98m 2 10000 3.57 /100 2 残留限度定为： 3.57 /100 2/25ml=0.14mg/ml 对棉签溶出液照紫外可见分光光度法，在257nm波长处检测吸光度（磺胺甲恶 唑在 3% 的氢氧化钠溶液中在257nm处有最大吸收），按吸光度计算出残留浓

6、度。 b. 清洗液测试：清洁结束后，向脱色釜中加入500L 的溶液，搅拌 0.5 小时，压 滤至中和釜、结晶釜通过离心机，转至干燥机、振动筛、周转桶，在各设备、器具 的出口处收集洗淋溶液，检测限度，其残留限量为： 500g 1000 浓度限量 B - 10（保险系数） 0.10 /ml 500L 1000 对于清洗液取样，照紫外可见分光光度法，在257nm波长处检测吸光度，按吸 光度计算残留浓度。 3.2.2.2 微生物残留可接受标准：清洗的微生物验证和清洗的化学验证同步进 行，菌落数 50 个/ 棉签 3.2.2.3 按相应设备清洁操作规程进行清洁后，对设备表面残留物擦拭取样， 然后样品进行

7、残留物（紫外分光光度法）检测或微生物限度检查，将所得结果与可 接受限度比较，若不高于可接受限度，则可证实清洁程序的有效性。 3.3 清洗剂的选择 清洁规程中规定使用的清洁溶剂为纯化水，但从取样回收率考虑，在水中的溶 解度很低，取样回收率达不到要求，而易溶于碱性溶液中，且精制过程中使用了碱 性溶液，故清洁验证中清洁后取样用溶剂选为3% 的氢氧化钠溶液。精制过程中所用 的材质为不锈钢。因此，擦拭法回收率验证使用的模具为10 cm10cm的不锈钢 片。 3.4 清洁程序 3.4.1 按相应设备清洁操作规程进行清洁后。 3.4.2 干燥清洗结束后，反应釜通蒸汽烘干，其它设备用洁净抹布干抹布擦 拭，自然

8、晾干。 。 -可编辑修改 - 3.4.3 检查清洗结束后有 QA负责检查，内容包括： 3.4.3.1 清洗是否严格按照规定的清洁规程进行清洁，并检查其清洁记录。 3.4.3.2 设备清洗后是否有 “ 已清洁 ” 的状态标志。 3.4.3.3 目测检查设备内外表面干燥洁净，尤其应检查难清洗的部位。 设备编号设备名称目视标准 设备清洁、无可见残留 设备清洁、无可见残留 设备清洁、无可见残留 设备清洁、无可见残留 设备清洁、无可见残留 设备清洁、无可见残留 设备清洁、无可见残留 设备清洁、无可见残留 设备清洁、无可见残留 设备清洁、无可见残留 3.4.3.4 检查完成后，在清洗检查记录上签名认可。

9、3.5 取样及检测方法 3.5.1 取样方法 3.5.1.1 淋洗法取样：根据设备本身的特点及取样方法的特性，对反应釜等不 易于采用擦拭法的设备采用淋洗法取样，待设备清洁结束后，取500L 的溶液淋洗设 备内部，重点淋洗上述关键的验证部位。于设备下端，接淋洗水样，置于样品瓶 中。及时贴上标签，标明取样人和取样日期。取样结束，用纯化水将设备内部冲洗 干净。 药签擦拭法：取样面积： 10cm 10cm （用不锈钢片制作一个内径为10cm 10cm的 取样模具）。将模具贴于设备（板框压滤器、三足离心机、双锥回转真空干燥机、 振动筛、周转桶）中上述图示的清洁关键点的内表面，生产结束清洁完成后，在其 内

10、壁上用蘸有溶液的棉签平稳而缓慢的擦拭，在向前移动的同时，将其从一边移动 到另一边。翻转药签，让药签的另一面也进行擦拭，与前次擦拭移动方向垂直，擦 拭过程应覆盖整个表面（擦拭示意图见下图）。4 个棉签共擦拭 100cm 2。擦拭完后， 用溶液将 4 个棉签上的样品溶出25ml 溶出液，并及时贴上标签，标明取样日期。 擦拭法取样示意图 。 -可编辑修改 - 3.5.1.2 微生物限度取样：参照3.5.1.1中药签擦拭法方法，用已灭菌含有生 理盐水的棉签擦拭设备（应先对镊子、棉签进行消毒灭菌），用镊子取棉签在无菌 生理盐水中湿润，用四个棉签共擦拭100cm 2 的面积。 3.5.2 检测方法 3.5

11、.2.1 目测检查：按照清洁规程进行清洁后，立即进行目测检视，设备内、 外表面应无可见残留物。 3.5.2.2 化学残留量检测， 洗淋法检测： 取洗淋水置于比色皿中，做为供试品溶液，在257nm波长处测定吸光度，以线 性方程计算供试品溶液浓度，供试品溶液的浓度不得大于限度。 用擦拭法检测： 取药签溶出液置比色皿中，作为供试品溶液, 在 257nm的波长处测定吸光度，以 线性方程计算供试品溶液浓度，供试品溶液的浓度不得大于限度。 3.5.2.2.3 微生物限度检测 将取样后的 4 个棉签放于无菌生理盐水20ml 中，用超声波洗涤 2 分钟，取洗涤 水进行微生物限度检查。用琼脂培养基倒入培养皿中。

12、取棉签洗涤水0.1ml 均匀的 涂布在培养基上，各接种10 个培养基， 3035培养 3 天，观察菌落数。将每个菌 落数总数相加，每个棉签菌落数=菌落数总和总体积 /4 。 3.6 擦拭法取样回收率 3.6.1 擦拭回收率 精密称取 0.02g，置 100ml容量瓶中，用溶液溶解并稀释至刻度，分为两份，一 份做为对照品溶液一份做为试验用溶液；从试验用溶液中量取25ml 对照溶液将其均 匀喷洒于 100 2（10cm 10cm ）的清洁干燥的不锈钢平板上，用吹风机慢慢吹干 后，用棉球蘸溶液按3.5.1.1擦拭取样方法取样后继续定容至25ml，在 257nm的波 长处测定的吸光度，并按下式计算回收

13、率，连续做六次。回收率均应不低于70% 。 RSD%5% 。 As 回收率 100% Ar 式中： As供试溶液中吸光度； Ar对照溶液中吸光度； 试验次数As Ar 回收率平均RSD% 判定标准结论 01 回收率 70 02 03 04 05 06 结论： 3.7 样品检测方法验证（紫外分光光度法） 。 -可编辑修改 - 根据中国药典 2010 版二部中的检测方法项下，的碱性溶液在257nm波长处有最 大吸收，故选取 257nm波长作为检测波长。 3.7.1 专属性： 空白溶液 1 测试：取取样用溶液作为空白溶液，按紫外可见分光光度法检测， 扫描空白溶液，记录图谱。 空白溶液 2 测试：量取

14、 25ml 取样用溶液，置于烧杯中，取四只取样用棉签， 置于烧杯中，超声处理，作为供试品溶液。取供试品溶液，用紫外可见分光光度法 检测。 专属性供试品溶液：称取样品0.02g，用溶液溶解并稀释至100ml，该溶液置 于 1cm比色皿中按紫外分光光度法检测，记录色谱图。 标准：确定的碱性水溶液在257nm波长处有最大吸收，且在257nm波长处，空 白溶剂和其它可能的物料，对该检测方法无吸收干扰。 3.7.2 检测限： 标准溶液：按确定的标准最大限度为0.14mg/ml，故称取样品 0.014g，用溶液 溶解并稀释至 100ml。作为标准溶液。 检测限测定：逐步稀释标准溶液，并测定吸光度，测定的吸

15、光度达到0.01 时的 样品浓度即为检测限。 3.7.3 精密度： 取 3.7.2 中的标准溶液，置于1cm比色皿中，用紫外分光光度法测定吸光度， 测定 6 次，RSD 应小于等于 5% 3.7.4 线性 按确认的样品残留浓度为0.14mg/ml，首先精密称量 0.14g 放在 100ml容量瓶 中，用溶液溶解稀释至刻度，作为1000对照溶液。用 1000% 对照溶液再配制 120% 、100% 、80% 、60% 、40% 和 20% 的各对照溶液，包括范围的最高点和最低点以及 标准点。从对照品混合溶液各盛入1cm吸收池中，在 257nm测定吸收度。以吸收度 对浓度（ mg/ml）回归，得到

16、回归方程和相关系数，计算得相关系数0.99 。 溶液一：精密吸取12ml 于一 100ml 容量瓶中，用溶液溶解溶解并稀释至刻度， 混匀，即得 ( 溶液 0.17mg/ml) 。 溶液二：精密吸取10ml 于一 100ml 容量瓶中，用溶液溶解溶解并稀释至刻度， 混匀，即得 ( 溶液 0.14 mg/ml) 。 溶液三：精密吸取8ml 于一 10ml 容量瓶中，用溶液溶解溶解并稀释至刻度，混 匀，即得 (溶液 0.11mg/ml) 。 溶液四：精密吸取6ml 于一 100ml 容量瓶中，用溶液溶解并稀释至刻度，混 匀，即得 (溶液 0.084mg/ml) 。 溶液五：精密吸取4ml 于一 100ml 容量瓶中，用溶液溶解溶解并稀释至刻度， 混匀，即得 ( 溶液 0.056mg/ml) 。 溶液六：精密吸取2ml 于一 100ml 容量瓶中，用溶液溶解溶解并稀释至刻度， 混匀，即得 ( 溶液 0.02