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1、论坛名：piao0923第一部分：质量风险管理（QRM）在制药行业的法规发展历史介绍第二部分：质量风险管理的应用范围第三部分：质量风险管理的过程和方法第一部分：质量风险管理（QRM）在制药行业的法规发展历史介绍2004年9月，FDA发布了 制药行业21世纪cGMP：一个基于风险的方法。2005年11月，ICH发布了Q9第四步文件：质量风险管理。2006年1月，欧盟药品管理局(EMA) 将ICH-Q9转化为官方指南。2006年6月，FDA将ICH-Q9转化为官方指南。2006年9月，日本厚生省(MHLW)将ICH-Q9转化为日文官方指南。2010年10月，中国新版GMP引入质量风险管理要求。20
2、12年初：PIC/S先后发布了两个文件： 在GMP环境下基于风险检查策划推荐模式， 质量风险管理实施评估备忘录 。第二部分：质量风险管理的应用范围哪些情况需要进行风险评估；哪些情况不需要进行风险评估？第二部分：质量风险管理的应用范围哪些情况需要进行风险评估？ICH Q9附录II1质量管理中的质量风险管理2厂房、设备和设施的质量风险管理3物料管理中的质量风险管理4生产中的质量风险管理5实验室控制和稳定性研究中的质量风险管理6包装和标签中的质量风险管理7产品研发中的质量风险管理8官方检查中的质量风险管理第二部分：质量风险管理的应用范围一.质量管理中的质量风险管理1.文件体系：1）回顾当前GMP的要
3、求。2）确定文件是否符合GMP，是否需要扩充SOP或SOP内容，等。2.人员：1）根据员工的教育背景，工作经历和工作习惯，及以往培训的定期回顾情况（如：培训效果）确定人员的培训计划。2）根据操作要求及对产品质量的负面影响情况确定员工的培训、工作经验、资质及身体素质需求。第二部分：质量风险管理的应用范围3.质量缺陷：1）偏差的潜在质量影响；2）OOS的潜在质量影响；3）用户投诉的潜在质量影响；4）不良趋势的潜在质量影响；5）召回的潜在质量影响（需与药监部门沟通协调）；第二部分：质量风险管理的应用范围4.供应商审计的范围和频次：1）供应商质量风险管理活动的结果；2）供应商整体合规性及其和历史合规情
4、况；3）工厂的复杂性；4）生产工艺的复杂性；5）产品的复杂性和其临床意义的显著性；6）质量缺陷的数量和严重程度（如，召回）；7）以往审计/检查的结果；8）厂房，设备，工艺，关键人员的重大变化；9）某一产品的生产史（如频率，产量，批数）；10）官方实验室的测试结果。第二部分：质量风险管理的应用范围5.自检的范围和频次：1）工厂质量风险管理活动的结果；2）工厂整体合规性及其和历史情况；3）工厂的复杂性；4）生产工艺的复杂性；5）产品的复杂性和其临床意义的显著性；6）质量缺陷的数量和严重程度（如，召回）；7）以往审计/检查的结果；8）厂房，设备，工艺，关键人员的重大变化；9）某一产品的生产史（如频率
5、，产量，批数）；10）官方实验室的测试结果；第二部分：质量风险管理的应用范围6.定期质量回顾：1）分析和评估产品质量回顾中的数据趋势结果。2）通过分析监测的数据评估是否需要进行变更、再验证等。7.变更控制：以产品研发和生产过程中所积累的数据信息为基础，评估变更（包括设施，设备，物料，生产工艺或技术转移）对产品质量的影响，并决定在变更实施前所采取的措施，如额外的检验、再验证或再确认、与药监部门沟通。8.持续质量改进：在产品的整个生命周期中通过风险管理促进产品质量的持续改进。第二部分：质量风险管理的应用范围二. 厂房、设备和设施的质量风险管理1.厂房/设施的设计：1）合理的布局设计，例如：物流和人
6、流，污染最小化，防止混批；虫害防治；设备是开放型还是密闭型；是用洁净室还是用隔离技术；设施/设备是专用还是共用。2）确定与产品直接接触的设备和容器的材料（例如：不锈钢等级、垫圈、润滑剂的选择）。3）确定合适的设施（例如，蒸气、供气、电力、压缩空气、空气净化系统（HVAC）、水）。4）确定相关设备的预防性维护措施（例如：必要的备品备件清单）。第二部分：质量风险管理的应用范围2. 厂区卫生环境：1）防止环境，包括化学、微生物和物理等危害因素对产品的危害（例如，确定合适的洁净更衣及卫生要求）。2）避免所生产的产品对环境造成危害（例如：人员、潜在的交叉污染）。3.厂房/设施/设备的确认：确定厂房、生产
7、设备和实验室仪器（包括适当的校准方法）的确认的范围和程度。第二部分：质量风险管理的应用范围4.设备清洁和环境控制：1）按照预期用途（例如：共用还是专用、分批生产还是连续生产）分别作出不同措施和决定。2）确定可接受的清洁验证限度。5.校验/预防性维护保养：设定合适的校验和预防性维护保养计划。第二部分：质量风险管理的应用范围4.计算机系统和计算机控制设备：1）选择计算机硬件和软件的设计（例如：模块、结构、容错性能）。2）确定验证程度，如：关键性能参数的确定；要求和设计的选择；代码审核； 测试范围和测试方法；电子记录和签名的可靠性。第二部分：质量风险管理的应用范围三.物料管理中的质量风险管理1.供应
8、商和合同生产商的评估：对供应商、合同生产商进行综合评估（例如：审计、供应商质量协议）。2.起始物料：评估因起始物料的变化性（如：合成时间、合成路径）而引起的差异和可能的质量风险。3.物料的使用：1）确定待检物料的使用是否合适。2）确定返工、重新加工，退货产品的使用是否合适。第二部分：质量风险管理的应用范围4.物料的贮存、物流和发放条件：1）确定合适的贮藏和运输条件（例如温度、湿度和容器设计）。2）确定储存或运输条件的差异（例如：冷链运输）对产品质量的影响。3）基础设施的维持（例如：确保有适当的装运、暂存、危险品和受控物质的处理等能力）。4）提供信息，确保药品的正常供应（供应链的风险排列）。第二
9、部分：质量风险管理的应用范围四.生产中的质量风险管理1.验证：1）确定验证工作的范围和程度（如：工艺、清洁方法）。2）确定后续工作的内容（如：监控和再验证）。3）区分关键与非关键工序，帮助设计工艺验证。2.生产过程中取样与检验：1）评估中间过程中的检验的频率和程度（如：证明减少测试的可行性）。2）评估和证明使用参数放行和过程分析技术（PAT）的可行性。3.生产计划：确定合适的生产计划（例如：单独生产、阶段性生产、同步生产）。第二部分：质量风险管理的应用范围五.实验室控制和稳定性研究中的质量风险管理1.超标结果：在超标结果的调查过程中，确定潜在的根本原因和纠正措施。2.复验期/有效期：评估原辅料
10、、中间产品的储存和检验的适当性。第二部分：质量风险管理的应用范围六.包装和标签中的质量风险管理1.包装设计：设计二级包装使能对初级包装的产品形成保护（如：为了确保产品的真实性，标签易于识别性）。2.容器密封系统的选择：确定容器密闭系统的关键参数。3.标签控制：基于不同产品的标签之间、同种标签不同版本之间有潜在的混淆风险设计标签控制程序。第二部分：质量风险管理的应用范围七.产品研发中的质量风险管理1.设计产品的质量和生产工艺。2.加强对产品性能的理解，甚至包括物料的性质（如：粒度分布，水分，流动性）、工艺选择和工艺参数。3.评估原辅料、包装材料的关键质量属性。4.建立适当的质量标准、定义关键工艺
11、参数和建立生产控制措施（使用从产品质量属性的临床意义研究及工艺控制能力方面获取的信息）。5.减少质量属性的波动6.减少产品和物料的缺陷7.减少生产的缺陷8.评估关于工艺放大与技术转移的额外研究的必要性（如生物等效性，稳定性试验）。第二部分：质量风险管理的应用范围八.官方检查中的质量风险管理1.协调资源分配，包括检查计划，频率和深度。2.评价质量缺陷，可能的召回和检查中所发现的问题的严重程度。3.确定后续检查和跟踪措施的合适性。4.系统评价企业提交的包括药学研发信息的资料。5.评价拟进行的改变或变更的影响。6.确定检查员和评审员之间应当进行沟通的风险项，以更好地理解怎样控制风险（如参数放行，过程
12、分析技术PAT）。第二部分：质量风险管理的应用范围哪些情况不需要进行风险评估？ GMP条款中已明确规定该如何实施的内容。例如：设备重大维修后的再确认。 极易发现或非常明显的风险。例如：仓库的物料洒落地上。 历史情况可证明不存在风险的情况。第三部分：质量风险管理的过程和方法如何进行评估？参考ICH Q9风险管理流程。考虑：GMP风险（产品质量、法规符合性）；非GMP风险（操作人员的安全、职业健康、经济上的影响）。第三部分：质量风险管理的过程和方法启动风险管理风险识别风险分析风险管理流程：风险评价风险降低/风险接受风险记录和报告风险审核第三部分：质量风险管理的过程和方法风险评估工具的选择检查表风险排列与过滤（RRF）失效模式与影响分析（FMEA）注意：没有一种工具能适用于风险管理的全部情形，应针对不同的风险项目选择不同的风险评估工具
