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1、生物芯片（biochip）,1,基因是什么 DNA或蛋白质？ 几多试验？几多论争？ 是谁将谜底揭破？,2,3,人们可能很容易把生物芯片与电子芯片联系起来。事实上，两者确有一个最基本的共同点：在微小尺寸上具有海量的数据信息。但它们是完全不同的两种东西，电子芯片上布列的是一个个半导体电子单元，而生物芯片上布列的是一个个生物探针分子。 什么是生物芯片呢？简单说，生物芯片就是在一块玻璃片、硅片、尼龙膜等材料上放上生物样品,然后由一种仪器收集信号,用计算机分析数据结果。,4,生物芯片,名词解释:生物芯片这一名词最早是在二十世纪八十年代初提出的，当时主要指分子电子器件。它是生命科学领域中迅速发展起来的一项
2、高新技术。它主要是指通过微加工技术和微电子技术在固格体芯片表面构建的微型生物化学分析系统，以实现对细胞、蛋白质、DNA以及其他生物组分的准确、快速、大信息量的检测。 主要特点： 高通量：提高实验进程，利于显示图谱的快速对照和阅读。 微型化：减少试剂用量和反应液体积，提高样品浓度和反应速度。 自动化：减低成本和保证质量。 载体材料：主要有半导体硅片、玻璃片、聚丙烯膜、硝酸纤维素膜、尼龙膜等，其中玻璃片最为常用。,5,分类：,根据固定在载体上的物质成分分类 包括基因芯片、蛋白质芯片、细胞芯片、组织芯片，芯片实验室。 根据用途分类 生物电子芯片：用于生物计算机等生物电子产品的制造。 生物分析芯片：用
3、于各种生物大分子、细胞、组织的操作以及生物化学反应的检测。 前一类目前在技术和应用上很不成熟，一般情况下所指的生物芯片主要为生物分析芯片。 根据作用方式分类 主动式芯片 被动式芯片,6,affymetrix,基因芯片（GeneChip）是生物芯片技术发展最成熟和最先实现商业化的产品。,7,世界十大基因芯片研制单位简要情况一览,8,9,生物芯片技术,芯片方阵的构建 样品的制备 生物分子反应 信号的检测。,10,芯片制备,一类是原位合成（即在支持物表面原位合成寡核苷酸探针），适用于寡核苷酸，通过光引导蚀刻技术。已有P53、P450，BRCAI/BRCA2 等基因突变的基因芯片。 原位光刻合成 压电
4、打印法(Piezoelectric printing) 一类是预合成后直接点样，多用于大片段DNA，有时也用于寡核苷酸，甚至mRNA。是将提取或合成好的多肽、蛋白、寡核苷酸、cDNA、基因组DNA等通过特定的高速点样机器人直接点在芯片上。该技术优点在于相对简易低廉，被国内外广泛使用。 接触式点样 非接触式点样,11,样品制备,生物样品往往是复杂的生物分子混合体，除少数特殊样品外，一般不能直接与芯片反应，有时样品的量很小。所以，必须将样品进行提取、扩增。 先对检测样品DNA/ mRNA 样本须先PCR扩增，获取其中的蛋白质或DNA、RNA，然后再被荧光素或同位素标记，以提高检测的灵敏度和使用者的
5、安全性。最后与DNA探针杂交。 发生杂交的探针上的荧光被激发后被探测器检测到，检测到的荧光信号通过计算机软件处理后就可直接读出杂交图谱。 检测仪器 磷感屏成像系统 荧光芯片扫描仪,12,数据分析,图像分析：激光扫描仪Scanner得到的Cy3/Cy5图像文件划格，确定杂交范围，过滤背景噪音，提取得到基因表达的荧光信号强度值，最后以列表形式输出。 标准化处理：由于样本差异、荧光标记效率和检出率的不平衡，需对cy3和cy5的原始提取信号进行均衡和修正才能进一步分析实验数据，标准化正是基于此种目的。 Ratio分析： Cy3/Cy5的比值，又称R/G值。一般0.5-2.0范围内的基因不存在显著表达差
6、异，该范围之外则认为基因的表达出现显著改变。 聚类分析：实际是一种数据统计分析。通过建立各种不同的数学模型，可以得到各种统计分析结果，确定不同基因在表达上的相关性，从而找到未知基因的功能信息或已知基因的未知功能。,13,应用领域,基因表达水平的检测 基因诊断 药物筛选 个体化医疗 测序 生物信息学研究,14,临床应用,疾病诊断 药物筛选 指导用药及治疗方案 预防医学,15,肿瘤治疗,基因芯片技术通过对肿瘤基因表达谱分析,组成肿瘤基因诊断芯片,研究肿瘤基因的功能,既可用于肿瘤普查,又能达到早期诊断和早期治疗的目的。 根据SARS冠状病毒的TOR2株为参考序列，通过设计出30条特异的60 mer寡
7、核苷酸（olige），制备olige基因芯片，可用于的检测。,16,环境保护,在环境保护上，基因芯片也广泛的用途，一方面可以快速检测污染微生物或有机化合物对环境、人体、动植物的污染和危害，同时也能够通过大规模的筛选寻找保护基因，制备防治危害的基因工程药品、或能够治理污染源的基因产品。,17,司法,基因芯片还可用于司法，现阶段可以通过DNA指纹对比来鉴定罪犯，未来可以建立全国甚至全世界的DNA指纹库，到那时以直接在犯罪现场对可能是疑犯留下来的头发、唾液、血液、精液等进行分析，并立刻与DNA罪犯指纹库系统存储的DNA“指纹”进行比较，以尽快、准确的破案。目前，科学家正着手于将生物芯片技术应用于亲子
8、鉴定中，应用生物芯片后，鉴定精度将大幅提高。,18,现代农业,基因芯片技术可以用来筛选农作物的基因突变，并寻找高产量、抗病虫、抗干旱、抗冷冻的相关基因，也可以用于基因扫描及基因文库作图、商品检验检疫等领域。目前该类市场尚待开发。,19,1）政策问题： 2011年5月以前，生物芯片一直归属于第三类医疗器械，过高的政策门槛，严重制约了众多中小企业对这个行业介入。后在高层领导的关注下，卫生部才将其调整为二类医疗器械。 2）技术问题： 单就狭义的生物芯片技术，应该说是稳定和成熟的。但就完整的生物芯片技术，特别是应用到民用市场的生物芯片，应该包括生物芯片的各种试剂、各种耗材、配套仪器和分析软件，在这里面
9、，配套仪器特别是自动化的反应仪器严重滞后。虽然目前市场已有几款生物芯片杂交仪，但均存在通量低或价格过高的问题。高通量、自动化的杂交仪不解决，大规模的民用市场应用难！ 3）价格问题： 目前的国内市场基本被国外大厂占领，单这一点，就决定了无论是生物芯片产品还是生物芯片技术服务的价格都不会便宜。 4）市场次序: 客观的说目前的国内生物芯片市场并不处于一个有序、开放、公平的状态，这具体体现在：行业内的几个国家队即扮演规则制定者，又扮演游戏参与者；易感基因的基因检测所采用的短视的、传销式的营销模式以及理论依据的不严谨性严重地伤害了生物芯片在大众的心中形象。,20,基因芯片的研究发展方向,进一步提高探针阵
10、列的集成度，如有多家公司的芯片阵列的集成度已达1.0105左右，这样基因数量在1.0105以下的生物体（大多数生物体）的基因表达情况只用一块芯片即可包括。 提高检测的灵敏度和特异性。如检测系统的优化组合和采用高灵敏度的荧光标志。多重检测以提高特异性，减少假阳性。 高自动化、方法趋于标准化、简单化，成本降低。价格高昂是目前推广应用的主要障碍之一，但随着技术的革新，基因芯片的价格将会大大降低。 高稳定性。寡核苷酸探针、RNA均不稳定，易受破坏。而肽核酸（PNA）有望取代普通RNA/DNA探针，可以确保探针的高稳定性。 研制新的应用芯片，如1999年美国环保局(EPA)组织专家研讨会，讨论了毒理学芯
11、片的发展策略。近来多种新的生物芯片不断问世，这是物理学、生物学与计算机科学共同的结晶。 研制芯片新检测系统和分析软件，以充分利用生物信息。 芯片技术将与其它技术结合使用，如基因芯片PCR、纳米芯片等。 不同生物芯片间综合应用，如蛋白质芯片与基因芯片间相互作用等，可用于了解蛋白质与基因间相互作用的关系。,21,大事记,1991年Affymatrix公司福德（Fodor）组织半导体专家和分子生物学专家共同研制出利用光蚀刻光导合成多肽； 1992年运用半导体照相平板技术，对原位合成制备的DNA芯片作了首次报道，这是世界上第一块基因芯片； 1993年设计了一种寡核苷酸生物芯片； 1994年又提出用光导
12、合成的寡核苷酸芯片进行DNA序列快速分析； 1996年灵活运用了照相平板印刷、计算机、半导体、激光共聚焦扫描、寡核苷酸合成及荧光标记探针杂交等多学科技术创造了世界上第一块商业化的生物芯片； 1995年，斯坦福大学布朗（PBrown）实验室发明了第一块以玻璃为载体的基因微矩阵芯片。 2001年，全世界生物芯片市场已达170亿美元，用生物芯片进行药理遗传学和药理基因组学研究所涉及的世界药物市场每年约1800亿美元； 2004年3月，英国著名咨询公司弗若斯特沙利文(Frost Sulivan)公司出版了关于全球芯片市场的分析报告世界DNA芯片市场的战略分析。报告认为，全球DNA生物芯片市场每年平均增长6.7%，2003年的市场总值是5.96亿美元，2010年将达到937亿美元。纳侬市场（NanoMarkets）调研公司预测，以纳米器械作为解决方案的医疗技术将在2009年达到13亿美元，并在2012年增加到250亿美元，而其中以芯片实验室最具发展潜力，市场增长率最快。,22,
