《血浆脂蛋白》

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1、1,血 浆 脂 蛋 白及 其 代 谢 紊 乱,于嘉屏,2,脂蛋白,胆固醇 游离胆固醇 胆固醇酯 脂 质 磷 脂 卵磷脂 溶血卵磷脂 脑磷脂 神经磷脂 甘油酯 甘油三酯 甘油二酯 甘油一酯 脂肪酸 各种脂肪酸 载脂蛋白 A、A-、A-、B-100、 B-48、 Lp(a)、C-、C-、C-、D、 E、 E-、E-、E-,血脂组成,3,4,第一节 血浆脂蛋白,一、血浆脂蛋白的分类 Sf:Svedberg漂浮率表示上浮情况 血浆脂蛋白在密度为1.063的NaCl溶液中，26下，每秒每达因克离心力的力场下，每上浮10-13cm即为1Sf单位，即1Sf10-13 cm/s/dyn/g,5,6,7,8,另

2、：IDL中密度脂蛋白：VLDL的代谢物，密度1.0061.019 HDL： HDL2(1.0631.125) HDL3(1.1251.210),9,10,二、脂蛋白结构与组成,三脂酰甘油及胆固醇酯为内核，载脂蛋白、磷脂及胆固醇则以单分子层与内核相连系，覆盖于脂蛋白表面。 例：LDL结构：分子量300万，球状，直径22nm，其内核由1500个胆固醇酯分子构成，表面覆盖有磷脂（800个分子）、胆固醇（500个分子）及1分子apo B100。,11,12,13,蛋白质 胆固醇 甘油三酯 磷脂 (%) 游离(%) 酯化(%) (%) (%) 乳糜微粒(CM) 1-2 1-3 2-4 80-95 3-6

3、 VLDL(pre-） 6-10 4-816-22 45-65 15-20 LDL（） 18-22 6-845-50 4-8 18-24 HDL（） 45-55 3-515-20 2-7 26-32,脂蛋白的化学组成,14,15,脂蛋白的功能,CM： 运输外源性的甘油三酯至全身各 组织 VLDL：运输内源性的甘油三酯 LDL： 运输肝脏中的胆固醇酯至周围组 织，动脉内膜下积累 HDL： 将周围组织的胆固醇运输至肝脏， 形成胆汁酸以便清除,16,脂蛋白(a)：由TG、PL、CHOL、CE，apoB100，apo(a)组成。动脉粥样硬化的独立危险因子,17,载脂蛋白的功能,输送和结合脂溶性化合物

4、调节脂蛋白代谢 修饰并影响有关酶 对组织受体的识别 作为脂蛋白结构的主干,第二节 载脂蛋白Apolipoprotein，apo,18,一、apo组成与结构特点及生理功用,已发现20余种，主要有apo A、A、A、B100、B48、C、C、C、D、E 载脂蛋白的缺乏或异常是导致血脂异常及动脉粥样硬化的重要原因,19,异构体：某一氨基酸取代 化学修饰： (1)糖基化：apoC Ser74羟基可与1或2分子唾液酸结合形成apoC1或 apoC2 (2)脂酰化：apoA的软脂酰化 (3)磷酸化：apoB48-Ser羟基可与磷酸结合 (4)酶解：apoC在血浆中可被蛋白酶从其N端切去六肽生成apoC 1

5、/2。,20,21,(一)载脂蛋白A,apoA主要存在于HDL中，占其蛋白质总量的6070，在CM中亦有少量 1. apoA 的结构 243aa，28kD，富含Thr,Met，N-Asp，C-Gln，不含Cys,Ile 55%-螺旋结构，与磷脂结合后增至70 大量双性-螺旋结构：6个由22aa构成的重复序列通过Pro串联而成。疏水面与亲水面。是结合转运基础；参与对LCAT的激活,22,23,2.apoA的功能 (1)维系HDL结构，结合及转运脂质 (2)激活卵磷脂胆固醇酰基转移酶LCAT (3)作为HDL受体的配体，参与识别 (4)是胆固醇的接受体 (5)apoA 变异 由肝和小肠合成，半寿期

6、45天,24,25,(二)载脂蛋白A,apoA主要存在于HDL中，占其蛋白质总量的20，在CM中亦有少量（4.2%） 1. apoA 的结构 77aa二个亚基-S-S-，17.4kD，不含Arg,His,Trp及糖分子，N-吡咯烷酮羧酸，C-Glu 35%-螺旋，13-片层，52无规则，双性螺旋结构，可与磷脂结合。 可-S-S-与apoE结合形成二聚体，46kD。失去与受体结合功能,26,2.ApoA的功能 (1)激活肝脂酶 (2)抑制LCAT活性 (3)参与HDL对HDL受体的识别 由肝和小肠合成，半寿期4.4天,27,(三)载脂蛋白A,1. apoA的结构 376aa，酸性糖蛋白，46kD

7、，甘露糖1.88%，半乳糖1.55%，N乙酰葡萄糖胺1.55%，唾液酸1.1%，分布于密度较大的HDL中 成串22aa重复，双性螺旋,28,2.apoA的功能 (1)激活LACT (2)参与胆固醇逆向转运 (3)apoA可与靶细胞膜受体结合 (4)辅助激活LPL 由肝和小肠合成，半寿期10小时,29,(四)载脂蛋白B,LDL重要组成蛋白质，也存在于CM及VLDL，LDL中95apoB100 1.apoB的结构 糖蛋白，半乳糖、甘露糖、氨基葡萄糖及唾液酸10 apoB100由肝脏合成，550kD，4536aa apoB48由小肠合成，550kD48,30,apoB100含40-螺旋，25-片层，

8、35不规则 具有多个疏水结构域，9个由22个aa组成的重复序列，双性-螺旋 N端1000aa外，含多个富含Pro序列，与-片层及-转角有关 与脂质结合牢固，不易分开，难以交换,31,apoB100共含25Cys，4对-S-S-，16个N-糖苷键 与LDL受体结合区域位于羧基末端 C端结构域含三个肝素结合区，成簇的正电荷aa，如化学修饰，可阻断与受体结合。3500位aa突变ArgGln，则不结合,32,2.apoB的基因结构及染色体定位 2p23ter，43kb，含29个外显子及28个内含子。-128到-86bp之间含调控基因 B48,250kD，相当于B100N端12152aa序列。 羧基末端

9、含双性-螺旋及疏水的-片层 缺乏与LDL受体结合的结构域 血浆含量低，B100的0.1%,33,3.apoB100及apoB48的生物合成 成人B100肝脏，B48小肠 胚胎早期，小肠亦能合成B100 mRNA6666位核苷酸CU，2153Gln 终止密码UAA,34,apoB100mRNA14121nt，由5128nt及3301nt非翻译区，13689b的编码区及UAA 前体27aa疏水信号肽组装前切除 apoB100mRNA在核糖体上，10min完成翻译，附着在内质网膜内侧面，磷脂、甘油三酯由膜外侧加入形成脂蛋白颗粒即游离于内质网腔(30min)，转运至高尔基体（40min),胆固醇加入及

10、糖链组装，1/31/2组装VLDL，其余降解 油酸增加34倍，胰岛素减少5070,35,4.apoB基因变异 (1)无-脂蛋白血症：常染色体隐性遗传，少见。脂肪吸收障碍，神经性运动失调，视网膜炎性色素沉着及棘红细胞增多。血浆CHOL及TG降低，无apoB,VLDL,LDL,CM,apoC1。 apoB基因突变,36,(2)低-脂蛋白血症：apoB,VLDL,LDL,CM显著降低，apoB37。 已发现10多种基因变异、缺失或蛋白截短 (3)家族性apoB100缺陷引起的高胆固醇血症：LDL异常导致受体结合下降，引起LDL代谢障碍，血浆LDL及CHOL升高，频率1/500。3500位密码子CGC

11、CAG，导致ArgGln,37,38,5.apoB的生理功能 (1)维系VLDL、LDL及CM的结构，结合及转运脂质 (2)可与肝素及特异蛋白聚糖结合：7个结构域，富含碱性aa，可协助富含TG的CM及VLDL与毛细血管内皮细胞结合，脂蛋白脂酶作用。可与动脉壁的蛋白聚糖及糖胺多糖结合，沉积，动脉粥样硬化 (3)与LDL受体结合：VLDL覆盖,39,(五)载脂蛋白C,一组水溶性低分子量，C、C、C结构不同，功能各异 主要分布在血浆HDL、VLDL及CM中，在CM及VLDL的分解代谢中发挥重要作用,40,1.apoC 57aa，6625D，pI6.5，580nt及560nt，5非翻译区63及40b，

12、3非翻译区111b，19q13.2 约占VLDL10%,HDL2% 肝脏及小肠粘膜上皮细胞合成。先合成含26aa信号肽的前肽(83aa)，在胞浆被切除，在高尔基体被组装成VLDL或HDL，分泌入血。 不含Cys、His、Tyr，55螺旋，极易与磷脂结合，是LCAT的激活剂 CM及VLDL在LPL作用下，其内核TG逐步水解，C、C、C、A转移至HDL，被肝脏降解。,41,功能：激活LCAT,参与胆固醇的酯化，促进HDL的成熟,42,2.apoC CM14%,VLDL710%,HDL13% 79aa，9110D，含较多极性aa，不含Cys、His 二个功能结构域：C端5679aa，激活LPL所必需

13、；4455aa，具有结合磷脂的功能 19q13.2,43,apoC具有激活LPL作用，5578aa必需，C端3aa不可缺少。62Tyr用Phe取代活性减少60。推测是LPL的变构修饰剂，使LPL的催化部位与TG结合，促进脂解 还可抑制肝脂酶，肝脂酶催化经LPL作用后CM及VLDL残余颗粒中TG的水解，apoC 亦可能参与CM、VLDL残余颗粒的清除。,44,apoC的基因变异 (1) apoC缺乏：LPL不能激活，导致严重高TG血症，伴肝脾大、急性腹痛、皮疹样黄色瘤。常染色体隐性遗传 (2) apoC含量正常，但缺乏激活LPL功能：C端缺5aa，严重高TG血症 (3)不影响功能的突变Lys55

14、Glu55,黑人12,45,3.apoC 占VLDL50，HDL2 79aa，8764D，糖蛋白，Thr74-O-糖苷键与寡糖侧链相连。1半乳糖，1氨基半乳糖， 0/1/2唾液酸（ apoC0、 apoC1、 apoC2），14、27、59。 3133bp，4外显子，3内含子 11q23,46,生理功能 抑制LPL活性：被吸附于底物的表面，阻碍与酶的结合 抑制肝apoE受体功能：竞争性抑制apoE与其受体的结合，阻碍肝脏对CM残骸及-VLDL的摄取 抑制肝脏HDL受体功能：抑制肝脏对HDL的摄取,47,(六)载脂蛋白D,主要分布于HDL，5 169aa，33kD，5-螺旋，含糖18，三种异构体

15、， 生理功能未知。与LCAT关系密切，复合物存在，可能促进胆固醇酯由HDL转移到VLDL中,48,(七)载脂蛋白E,主要存在于VLDL、CM及残粒中。小部分apoE可与apoA形成复合体 1.apoE的结构及多态性 299aa，34145（apoE2），Arg10多精肽，糖蛋白，Thr194-O-糖苷键与唾液酸相连 E2、E3、E4异构体，三个等位基因 主要由肝脏合成，脑、肾、骨骼、肾上腺、巨噬细胞少量,49,ArgCys，与型高脂血症有关，引起电泳迁移率不同，与受体结合活性改变 2.apoE的基因结构 3597bp，4个外显子，3个内含子 19q13.2 3.apoE的空间结构 62-螺旋（

16、双性），9-片层，11 -转角，18不规则,50,4.apoE的生理功能 (1)在胆固醇代谢中的作用：HDLc是HDL获得胆固醇及酯以及apoE后形成的。通过所含apoE被肝脏apoE、B受体结合及摄取，将外周组织的胆固醇转运到肝，转化成胆酸排出；与富含胆固醇的LDL竞争性结合E、B受体，有效阻止肝外细胞对LDL的结合及摄取，发挥其抗动脉粥样硬化的作用,51,(2)apoE在肝摄取脂蛋白中的作用 肝细胞膜apoE受体，HDLc摄取；含apoE的CM残粒及VLDL亦可与受体结合而被代谢。 VLDL是CM或VLDL在LPL作用下，其内核TG水解后的代谢产物。若变异，则与受体结合减少，形成型高脂蛋白血症,52,(3)参与胆固醇的逆向转运 (4)