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1、第十三章药品的临床研究,在人体（病人或健康志愿者）进行药品的系统性研究，以证实或揭示试验用药品的作用，不良反应及/或试验用药品的吸收、分布、代谢和排泄，目的是确定试验用药的疗效与安全性。,一、临床试验（Clinical Trial）的定义,二、新药临床研究的基本条件,（一）新药临床研究的申报与批准 1、临床前药学、药理学及毒理学研究 2、国家食品药品监督管理局审批 3、医学伦理委员会审批 4、国家药品临床研究基地进行临床研究,二、新药临床研究的基本条件,（二）临床试验单位及研究人员应具备的条件: 国家药品临床研究基地。 临床试验单位：具有较好的医疗条件及药效、毒效检测条件。 研究人员：经过正规
2、训练、具有较丰富临床经验及 科研能力并经过临床药理学训练。,三、药物临床研究必须遵循的原则,（一）必须完成临床前研究 （二）必须经国家食品药品监督管理局批准 （三）临床研究单位必须是国家临床研究基地 （四）必须有完整的、详细的临床研究计划 （五）必须经医学伦理委员会（Ethics Committee）批准 （六）受试者选择必须严格遵循有关规定 （七）必须经受试者签署知情同意书（Informed Consent Form） （八）必须遵循受试者志愿的原则,药物临床研究包括临床试验和生物等效性试验。,（一）临床试验 (Clinical trial) 1、期临床试验(phase clinical t
3、rial) 观察人体对于新药的耐受程度和药代动力学。 2、期临床试验(phase clinical trial) 初步评价药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性。 3、期临床试验(phase clinical trial) 验证药物对目标适应症的治疗作用和安全性，评价利益与风险关系。 4、期临床试验(phase clinical trial) 考察在广泛使用条件下的药物疗效和不良反应；评价在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关系；改进给药剂量等。,四、药物临床研究分类与要求,药物临床研究包括临床试验和生物等效性试验。,（二）生物等效性试验 通过与参比制剂的吸收程度和吸收速度的比较，来评价受试制
4、剂与参比制剂是否生物等效，是一种评价药品疗效和不良反应的间接方法。,四、药物临床研究分类与要求,（一）目的 研究人对新药的耐受程度，提出新药安全的给药方案。 （二）内容 1、人体耐受性试验：观察人体对新药的最大耐 受性及其产生的不良反应 2、人体药代动力学研究 ：研究新药的吸收、分布及消除的规律,五、期临床试验,（三）设计与方法 1、人体耐受性试验 （1）受试对象 :健康志愿者（特殊情况病人）各半，1845y （2）剂量设计及试验分组 1）初始剂量的确定 Black Well 法：敏感动物LD50的1/600或MED的1/60 改良Black well法：二种动物LD50的1/600及二种动物
5、长期毒性试验中出现毒性剂量的1/60，四者中取其最低量 Dollery法：最敏感动物的最有效剂量的1 2%及同类药物临床治疗量的1/10,五、期临床试验,五、期临床试验,2）最大剂量的确定 ：同类药或结构接近药单次最大量或动物长毒中引起症状或脏器可逆性损害的1/10，或动物最大耐受量的1/5 1/2 3）试验分组及剂量递增 ： 非抗癌药：早期剂量递增较快，组距较大，逐步剂距缩小 。46个组。低剂量2-3人/组，接近治疗量6-8人/组 抗癌药： 在肝肾功能健全的晚期肿瘤病人 所用剂量无明显疗效（早期的剂量组），尽可能缩短周期及减少受试者人数，,抗癌药耐受性试验,改良Fibonacci法：,（3）
6、给药途径 （4）观察指标 （5）耐受性试验评价中的问题 设置安慰剂组（？） 统计学分析应与临床实际相结合：差异显著 与正常值范围的矛盾。量效关系。,（三）设计与方法 2、人体药代动力学研究 （1）受试对象 ： 各半，1845 y，8-12人/组 （2）给药途径与剂量 ：与期临床一致，3个剂量组 （3）分析方法 （4）样本采集时间点的设计 （5）药代动力学参数的计算 （6）结果的分析与评价,五、期临床试验,14,期临床试验,15,设计原则：,（一）明确研究目的 期目的：初步详细考察疗效、适应症和不良反应，与已知药比较，找出最佳方案(剂量、次数) 期：三个以上临床单位进行较大量病人观察 明确研究目
7、的: 一次期试验,仅解决12个问题,16,（二）设计的四性原则:,代表性(Representativeness) 重复性(Replication) 随机性(Randomization) 合理性(Rationallity),17,二、 常用设计方案,（一）随机对照试验（RCT） 随机分组 （二）配对设计 (1)异体配对：预后因素 (2)自身配对：前后对照，对照部位，间歇期为药物的5个T1/2,18,常用设计方案,（三）交叉设计 （四）撤药研究 观察长期服药在停药或减量后对效果的影响和反应，评价药物的有效持续时间、是否必要终身服药、确定并排除致病因素等。,19,（五）多中心研究,公认的期临床试验的
8、基本方法 由一位主要研究者(investigater)总负责，多位研究者参与。同一试验方案在不同地点和单位同时进行的临床试验。统一随机分组、诊断、治疗、判断标准，质控,20,三 、试验方案主要项目及其设计要求：,（一）受试者的选择 1诊断标准 2入选标准：病人 3排除标准 4退出标准 5. 剔除标准,21,（二）试验例数的估算：,例数：期为100例(受试药)，期为300例，期为2000例（对照组另计）；随机对照临床试验不少于100对，多个适应症的，每个主要适应症的病例数不少于60对。,22,对照组,1空白对照 2安慰对照：慢性、功能性疾病 3标准对照：也称阳性对照。 4双模拟对照：两组的剂型不
9、同，但又要双盲， 这时可用双模拟对照,23,（四）设盲,不盲 单盲 双盲 三盲：双盲+数据分析人员盲,24,（五）试验组和对照组的干预措施及安排,如为药品研究，应说明给药途径、剂量、次数、疗程等。还包括试验用药、对照药或安慰剂的登记、使用记录等。,25,（六）临床和实验室检查,检查项目： 关联性：与试验目的相一致； 普遍性：能观察所有受试者的变化； 真实性：能无偏地反映各种现象，而且灵敏； 依从性：受试者和医务人员乐意接受；,26,基线检查的意义,基线检查 查清病情 ，减少医疗纠纷。 评价可比性 有利于“双重比较” 有助于分层分析，帮助确定得宜或受害的特异人群 便于历史对照 可能检出一些不清楚
10、的毒副反应。,27,（七）疗效判断标准,如痊愈、显效、好转、无效 （八）不良反应的判断、记录及处理 不良事件：试验中与试验后，出现任何有害或非所期望的反应,（一）定义 1、生物利用度（bioavailability,BA） 指药物吸收进入血循环的程度和速度，即药物吸收到循环的相对量或吸收程度。可分为：绝对生物利用度、相对生物利用度 。 2、生物等效性（bioequivalancy,BE） 指一种药物的不同制剂在相同实验条件下，以相同剂量用于人体，其吸收程度和速度无显著性差异。,七、人体生物利用度及生物等效性试验,（二）设计 1、受试对象 2、参比制剂 3、给药途径与剂量 4、给药方案 5、血（
11、尿）药浓度测定方法 6、取样时间 7、参数的计算 8、统计分析及生物等效性评价,七、人体生物利用度及生物等效性试验,30,药品临床试验的最低例数新药审批办法1999年4月,31,中华医学杂志稿约,中华医学杂志. 2005； 85(25):1799-1800 当研究对象为人时,作者应该说明是否符合人体试验伦理学标准,并得到伦理委员会的批准是否有患者知情同意。调查设计应交代是前瞻性、回顾性还是横断面调查研究;实验设计应交代具体的设计类型,如属于自身配对设计、成组设计、交叉设计、析因设计或正交设计等;临床试验设计应交代属于第几期临床试验、采用了何种盲法措施、受试对象的纳入和剔除标准等。应交代如何控制重要的非试验因素的干扰和影响。,返回,
