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1、1,恶性肿瘤骨转移双膦酸盐治疗进展,2,恶性肿瘤骨转移很常见,溶骨型骨转移更多,成骨型骨转移更多,REFERENCE1-4,1. Ferlay J, et al. IARC Globocan 2002. http:/www-dep.iarc.fr; 2. Coleman RE. Cancer Treat Rev. 2001;27(3):165-176; 3. Coleman RE. Cancer. 1997;80(8 suppl):1588-1594; 4. Zekri J, et al. Int J Oncol. 2001;19(2):379-382.,3,恶性肿瘤骨转移患者发生各种SREs
2、风险,骨相关事件导致严重后果,1. Gainor BJ, et al. Clin Orthop Relat Res. 1983; 2. Jacofsky et al. J Orthop Trauma. 2004; 3. Saad F, et al. Presented at: ECCO; October 30-November 3, 2005; Paris, France. Abstract 1265.; 4. Smith JA, et al. Urology. 1999; 5. Coleman RE. Cancer. 1997; 6. Abrahm JL. J Support Oncol.
3、2004.,5,骨转移如果不经治疗，SRE将严重威胁肿瘤患者,n = 250,患者, %,46%,22%,34%,5%,4%,随机对照试验中安慰剂组21个月的结果,Rosen LS, et al. Cancer. 2004;100:2613-2621.,恶性肿瘤骨转移的治疗目标,双膦酸盐（BP）在肿瘤骨转移治疗中的地位,8,双膦酸盐治疗肺癌骨转移,9,双膦酸盐治疗肺癌骨转移的研究,1. Rosen LS, et al. Cancer. 2004;100(12):2613-2621; 2. Piga A, et al. J Exp Clin Cancer Res. 1998;17(2):213-
4、217; 3. Kiagia M, et al. Anticancer Res. 2006;26(4B):3133-3136; 4. Kritikos K, et al. J Clin Oncol. 2005;23(16 suppl):798s. Abstract 8283; 5. Rankovic B, et al. Vojnosanit Pregl. 2002;59(1):33-36.,10,随机化分组,0,9 个月核心分析,21 个月 最终分析,唑来膦酸 4 mg ，1次/ 3周 + 每日口服维生素 D 400 IU 和钙剂 500 mg,安慰剂 ，1次/ 3周 +每日口服维生素 D 4
5、00 IU 和钙剂 500 mg,n = 250,根据非小细胞肺癌（NSCLC）和其他实体肿瘤相比进行分层,n = 266,唑来膦酸 8mg ，1次/ 3周 +每日口服维生素 D 400 IU 和钙剂 500 mg,艾朗治疗NSCLC和其他实体瘤骨转移的III 期临床研究(011研究),Rosen LS, et al. Cancer. 2004;100(12):2613-2621.,n = 257,11,艾朗降低SRE的发生率和次数,患者, %,Data from Rosen LS, et al. Cancer. 2004;100(12):2613-2621.,每年SRE#发生次数,唑来膦酸
6、4mg,安慰剂,2.71,1.74,NSCLC或其他实体瘤骨转移的III期临床研究，接受唑来膦酸或安慰剂治疗，1次/3周，21个月 50% 的患者为NSCLC，7% 为SCLC,P = .012,P .05,*SREs:未包含高钙血症,#SREs:包含高钙血症,12,0,50,100,150,200,250,300,至首次放疗时间,至首次病理性骨折的时间,至首次SRE的时间,艾朗延缓至首次SREs的时间,236 天,155 天,294 天,161 天,132 天,93 天,P = .009,P = .020,P = .05,Data from Rosen LS, et al. Cancer.
7、2004;100(12):2613-2621. Novartis data on file (palliative radiation).,SREs:包含高钙血症,13,多事件分析-艾朗显著降低SRE风险,唑来膦酸疗效更好,安慰剂疗效更好,P值,风险比（唑来膦酸 4mg vs 安慰剂）,.003,.016,NSCLC和其他实体瘤1,NSCLC2,0,0.2,0.4,0.6,0.8,1,1.2,1.4,1.6,1.8,2,风险降低,31%,32%,0.693,0.675,1. Rosen LS, et al. Cancer. 2004;100(12):2613-2621; 2. Belch A,
8、 et al. Proc Am Soc Clin Oncol. 2003;22:761. Abstract 3058.,双膦酸盐治疗乳腺癌骨转移,1501研究：日本人群乳腺癌骨转移 (艾朗vs. 安慰剂),多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究,Kohno N, et al. J Clin Oncol. 2005;23(15):3314-3321,主要疗效终点： 艾朗（唑来膦酸）组与安慰剂组骨相关事件（SRE）发生率比值 次要终点： 至少发生一次SRE的患者比例 至首次SRE时间 Andersen-Gill多事件分析,0.63,1.1,0,0.2,0.4,0.6,0.8,1,1.2,全部患者,SR
9、Es发生率，次/年,艾朗组,安慰剂组,艾朗显著降低SREs年发生率,RR:0.57 P=0.016,Kohno N, et al. J Clin Oncol. 2005;23(15):3314-3321, 43%,艾朗 治疗显著减少各种SREs风险,艾朗 4 mg (n = 114),安慰剂 (n = 113),Kohno N, et al. J Clin Oncol. 2005;23(15):3314-3321.,艾朗 显著降低SREs发生危险达41%,*Andersen-Gill多事件分析 #采用严格变量，根据既往是否发生过骨折进行分层的回归系数的Wald检验,降低风险,相关风险,有利于艾
10、朗,有利于安慰剂,0,0.2,0.4,0.6,0.8,1,1.2,1.4,1.6,1.8,2,.001,P 值,.59,41%,Kohno N, et al. J Clin Oncol. 2005;23(15):3314-3321,艾朗 显著降低平均复合BPI疼痛评分,较基线变化的平均值,2,4,8,12,16,20,24,28,32,36,40,44,48,52,自研究开始的时间，周,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,0,*,*,减轻骨痛,增加骨痛,*P .05,Kohno N, et al. J Clin Oncol. 2005;23(15):3314-3321,1501研究小结
11、,艾朗 显著减少日本乳腺癌骨转移患者骨相关事件的发生 艾朗 可显著缓解骨转移引起的骨痛,Kohno N, et al. J Clin Oncol. 2005;23(15):3314-3321,SRE发生延迟 更少的病人发生SRE 每个病人发生更少的SRE 显著缓解骨痛 发生SRE的风险降低 与其他双磷酸盐相比，艾朗更显著降低SRE发生风险,艾朗在乳腺癌骨转移的临床试验结论,22,唑来膦酸的安全性和耐受性良好,超过400万患者用药经验1 3,000患者在随机、对照临床研究中用药（21-24个月） 长期安全性研究（平均治疗3.6年）证明唑来膦酸具有良好的耐受性2 静脉用双膦酸盐的安全性 首次给药时
12、可有短暂、可控制的流感样症状 肾功能与给药剂量和速度有关 下颌骨坏死（ONJ）：在肺癌的发生率低于乳腺癌和多发性骨髓瘤3,1. Novartis, data on file; 2. Ali SM, et al. J Clin Oncol. 2001;19:3434-3437; 3. Mehrotra B and Ruggiero S. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2006;515:356-360.,双膦酸盐的适应症,欧洲批准= 北美+欧洲=,在美国，所有的前列腺癌患者都会恶化，包括使用激素治疗的患者Prescribing informatio
13、n for pamidronate and zoledronic acid is available at: and . Further information for clodronate and ibandronate is available at www.bayer.nl/ebbsc/cms/nl/healthcare/bayer_schering_pharma and .,双膦酸盐治疗可以获益的恶性肿瘤骨转移患者(如延长预期存活时间，改善患者的状况等）应该考虑使用唑来膦酸 其他双膦酸盐没有推荐,2008国际专家委员会双膦酸盐治疗实体瘤指南,M. Aapro, et al. Annal
14、s of Oncology. 2008;19:420-432,2010年恶性肿瘤骨转移及 骨相关疾病临床诊疗专家共识,中国恶性肿瘤骨转移和骨相关疾病临床诊疗专家共识.2010年,唑来膦酸是目前全球唯一获批恶性肿瘤骨转移治疗适应症的双膦酸盐。有效预防或延缓肺癌骨转移（包括溶骨性和成骨性）引起的SREs，治疗骨转移引起的骨相关事件,双膦酸盐的最佳治疗方案,在确诊骨转移之后即开始艾朗治疗， 显著延缓SREs发生,Hatoum H T,et al. Cancer. 2008;113:14381445.,确诊后立即用艾朗治疗(n=414),确诊后无双膦酸盐治疗 (n=1631),至SREs发生时间（天）
15、,P0.0001,P0.05,4546例至少发生一处骨转移的恶性肿瘤患者（乳腺癌46.1%、前列腺癌34.2%和肺癌24.0%） 回顾性分析艾朗使用频率和SREs发生率的关系,28,艾朗显著降低SRE再次发生风险,Adapted from Hirsh V, et al. Clin Lung Cancer. 2004;6(3):170-174.,P,.0009,.308,既往发生SRE(n = 347),既往无 SRE(n = 156),0,0.2,0.4,0.6,0.8,1,1.2,1.4,1.6,1.8,2,风险降低,31%,23%,0.688,0.774,既往发生过SRE患者再次发生SRE
16、的风险，是未发生过SRE的患者的1.4倍(P = .036),风险比（唑来膦酸 4mg vs 安慰剂）,唑来膦酸疗效更好,安慰剂疗效更好,规律使用艾朗更大程度降低SREs风险,每月SREs发生率,Hatoum H T,et al. Cancer. 2008;113:14381445.,48%,P0.05,P0.05,63%,4546例至少发生一处骨转移的恶性肿瘤患者（乳腺癌46.1%、前列腺癌34.2%和肺癌24.0%），回顾性分析择泰使用频率和SREs发生率的关系,规律使用的定义为艾朗使用4mg每3-4周一次,长期规律、使用艾朗更大程度降低SREs风险,每月发生SREs发生率(%),Hatoum H T,et al. Cancer. 2008;113:14
