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1、原料药小试工艺的中试放大,原料药车间 王国军,1,中试的定义,什么是中试？ 中试生产是从实验室过渡到工业生产必不可少的重要环节，是二者之间的桥粱。中试生产是小试的扩大，是工业生产的缩影，应在工厂或专门的中试车间进行。,2,中试是药品生产的一种要求,中试生产的原料药供临床试验，属于人用药物。中试生产的一切活动要符合药品生产质量管理规范（），产品的质量和纯度要达到药用标准。美国规定，在新药申请（）时要提供原料药中试生产（或今后大规模生产）的资料。,3,中试放大的目的,中试是从小试实验到工业化生产必经的过渡环节；在生产设备上基本完成由小试向生产操作过程地过渡，确保按操作规程能始终生产出预定质量标准的
2、产品；是利用在小型的生产设备进行生产的过程，其设备的设计要求，选择及工作原理与大生产基本一致；在小试成熟后，进行中试，研究工业化可行工艺，设备选型，为工业化设计提供依据。所以，中试放大的目的是验证，复审和完善实验室工艺所研究确定的合成工艺路线，是否成熟、合理，主要经济技术指标是否接近生产要求；研究选定的工业化生产设备结构，材质，安装和车间布置等，为正式生产提供数据和最佳物料量和物料消耗。,4,中试放大的重要性：,中试就是小型生产模拟试验。中试试是根据小试实验研究工业化可行的方案，它进一步研究在一定规模的装置中各步化学反应条件的变化规律，并解决实验室中所不能解决或发现的问题，为工业化生产提供设计
3、依据。虽然化学反应的本质不会因实验生产的不同二改变，但各步化学反应的最佳反应工艺条件，则可能随实验规模和设备等外部条件的不同而改变。一般来说，中试放大是快速，高水平到工业化生产的重要过渡阶段，其水平代表工业化的水平。 中试放大是药品研发到生产的必由之路,也是降低产业化风险的有效措施。,5,药品研发到生产的四个阶段,实验室研究阶段 小量试制阶段 中试生产阶段 工业化生产阶段,6,实验室研究阶段,这是新药研究的探索阶段，目的是发现先导化合物和对先导化合物的结构修饰，找出新药苗头。其主要任务是：合理设计化合物尽快完成这些化合物的合成；利用各种手段，确证化合物的化学结构；测定化合物的主要物理参数；了解
4、化合物的一般性质，而对化合物的合成方法不作过多的研究。为了制备少量的样品供药理筛选，不惜采用一切分离纯化手段，如反复分馏，多次重结晶，各种层析技术等。显然，这样的合成方法与工业生产的距离很大,7,小量试制阶段,新药苗头确定后，应立即进行小量试制（简称小试）研究，提供足够数量的药物供临床前评价。其主要任务是：对实验室原有的合成路线和方法进行全面的、系统的改革。在改革的基础上通过实验室批量合成，积累数据，提出一条基本适合于中试生产的合成工艺路线。小试阶段的研究重点应紧紧绕影响工业生产的关键性问题。如缩短合成路线，提高产率，简化操作，降低成本和安全生产等。,8,小量试制阶段的任务（1）,研究确定一条
5、最佳的合成工艺路线：一条比较成熟的合成工艺路线应该是：合成步骤短，总产率高，设备技术条件和工艺流程简单，原材料来源充裕而且便宜。 用工业级原料代替化学试剂：实验室小量合成时，常用试剂规格的原料和溶剂，不仅价格昂贵，也不可能有大量供应。大规模生产应尽量采用化工原料和工业级溶剂。小试阶段应探明，用工业级原料和溶剂对反应有无干扰，对产品的产率和质量有无影响。通过小试研究找出适合于用工业级原料生产的最佳反应条件和处理方法，达到价廉、优质和高产。,9,小量试制阶段的任务（2）,原料和溶剂的回收套用：合成反应一般要用大量溶剂，多数情况下反应前后溶剂没有明显变化，可直接回收套用。有时溶剂中可能含有反应副产物
6、，反应不完全的剩余原料，挥发性杂质，或溶剂的浓度改变，应通过小试研究找出回收处理的办法，并以数据说明，用回收的原料和溶剂不影响产品的质量。原料和溶剂的回收套用，不仅能降低成本，而且有利于三废处理和环境卫生。,10,小量试制阶段的任务（3）,安全生产和环境卫生： 安全对工业生产至关重要，应通过小试研究尽量去掉有毒物质和有害气体参加的合成反应；避免采用易燃、易爆的危险操作，实属必要，一时又不能解决，应找出相应的防护措施。尽量不用毒性大的有机溶剂，寻找性质相似而毒性小的溶剂代替。药物生产的特点之一是原材料品种多，用量大，化学反应复杂，常产生大量的废气、废渣和废物，处理不好，将严重影响环境保护，造成公
7、害。三废问题在选择工艺路线时就要考虑，并提出处理的建议。,11,中试放大的任务,中试放大是产品在正式被批准投料前的最重要的一次模型化的生产实践。它不但为原料药的生产报批/新药审批提供了最主要的实验数据，也为产品投产前的GMP认证打下了基础。通过中试所形成的产品工艺规程应该是“能证实任何程序、生产过程、设备、物料、活动或系统确实能导致预期结果的有文件证明的活动”。中试放大也为政府部门对产品的投产进行审批和验收提供了有关消防、环保、职业病防治的数据与文件。,12,中试放大的任务,小试工艺成熟后，必须完成工艺报告。中试不单是小试的简单的放大，中试搅拌、传热、浓缩、过滤、干燥的过程均与小试不同，小试时
8、尽量摸拟中试的条件去做，另外，切记每一步须做破坏性试验。弄清中试的设备，物料的物化特性。安全第一。中试前小试跟踪、过程跟踪，有时候放大过程中会出现莫名其妙的问题，你怎么都凭空想象不出来的，所以要仔细认真的跟踪过程中的每个细节，尤其是异常情况不要放过，否则非常麻烦。,13,中试放大的方法：,经验放大：主要是凭借经验通过逐级放大(小试装置中间装置中型装置大型装置)来摸索反应器的特征。它也是目前药物合成中采用的主要方法。 相似放大：主要是应用相似原理进行放大。此法有一定局限性，只适用于物理过程放大。而不适用于化学过程的放大。 数学模拟放大：是应用计算机技术的放大，它是今后发展的方向。,14,进行中试
9、要具备的条件：,小试收率稳定，产品质量可靠。 工艺条件已经确定，产品，中间体和原理的分析检验方法已确定。 某些设备，管道材质的耐腐蚀实验已经进行，并有所需的一般设备。 进行了物料衡算。三废问题已有初步的处理方法。 已提出原材料的规格和单耗数量。 已提出安全生产的要求。,15,中试放大阶段的任务：,工艺路线和单元反应操作方法的最终确定 设备材质和型号的选择。 搅拌器型式和搅拌速度的考察。 反应条件的进一步研究。 工艺流程和操作方法的确定。 进行物料衡算。 原材料，中间体的物理性质和化工常数的测定。 原材料、中间体质量标准的制订。 消耗定额，原材料成本，操作工时与生产周期等的确定。,16,工艺路线
10、和单元反应操作方法的最终确定,验证小试提供的合成工艺路线，是否成熟、合理。 进一步考核和完善工艺路线，对每一反应步骤和单元操作，均应取得基本稳定的数据。 制备中间体及成品的批次一般不少于 批，以便积累数据，完善中试生产资料。 药品工艺路线经论证确定后，一般都需要经过一个必小型实验规模放大50100倍的中试放大，以便进一步研究在一定规模装置中各步反应条件的变化规律，并解决实验室阶段未能解决或尚未发现的问题 根据中试研究的结果制订或修订中间体和成品的质量标准，以及分析鉴定方法。,17,设备的选择和工艺管路的改造：,根据小试的结果，在多功能、中试车间，对设备进行选择，首先应考虑设备容量是否适宜，设备
11、材质、管路材质与工艺介质的适应性，是否耐腐蚀，加热、冷却和搅拌速度是否符合要求。 物料输送的方法（投料、出料、各步之间的流转），如何防止跑料、凝固和堵塞等 离心、抽滤、压滤、提取、过柱、蒸馏、精馏等分离条件是否满足 根据以上情况和其他工艺要求，对设备，管路进行适应性改造。 反应有无气体生成？会否冲料？如有必要，应加气液分离器，安装回流管。 真空度的要求？尾气及有毒气体的吸收？,18,搅拌器型式和搅拌速度的考察。,在实验室中由于物料体积较小，搅拌效率好，传热、传质的问题表现不明显，但是在中试放大时，由于搅拌效率的影响，传热，传质的问题就突出地暴露出来。因此，中试放大时必须根据物料性质和反应特点注
12、意研究搅拌器的型式，考察搅拌速度对反应规律的影响，特别是在固液非均相反应时，要选择合乎反应要求的搅拌器型式和适宜的搅拌速度。,19,搅拌器（1）,按反应的均相、非均相等反应物料的性质和反应特点及小试工艺考察中对反应液混合要求的认知，初步选择搅拌的类型和转速，并通过中试考察搅拌对反应影响的规律确定搅拌的类型及转速（推进式、涡轮式、桨式、锚式、框式、螺式）,20,搅拌器（2）,21,反应条件的进一步研究。,试验室阶段获得的最佳反应条件不一定完全符合中试放大的要求，为此，应就其中主要的影响因素，如加料速度，搅拌效果，反应器的传热面积与传热系数以及制冷剂等因素，进行深入研究，以便掌握其在中间装置中的变
13、化规律。得到更适用的反应条件。,22,制冷要求,对热敏反应或对升温、降温时间要求苛刻的反应按中试实际情况，如反应釜釜体传热面积不能满足工艺要求时，则需用反应釜内置排管或蛇管或外接冷却设备的方式来调整传热面，使其尽可能满足相关工艺的要求。,23,带外循环冷却装置的反应釜,24,工艺流程和操作方法的确定。,要考虑使反应和后处理操作方法适用工业生产的要求。特别注意缩短工序、简化操作、注重安全、提高劳动生产率。从而最终确定生产工艺流程和操作方法。,25,进行物料衡算,当各步反应条件和操作方法确定后，就应该就收率，副产物、三废等方面进行物料衡算。 反应产品和其他产物的重量总和等于反应前各个物料投量量的总
14、和是物料衡算必须达到的精确程度。以便为解决薄弱环节。挖潜节能，提高效率， 回收副产物并综合利用以及防治三废提供数据 对无分析方法的化学成分要进行分析方法的研究。,26,物料衡算,对3-5批稳定性试验的数据，每批按每个单元反应或每个设备体系进行物料衡算，对物料衡算中出现的不平衡去向作出合理的说明。 物料衡算结果的正确与否将直接关系到整个工艺设计的可靠程度。,27,甲苯磺化过程的物料平衡表,28,物料衡算：原材料消耗定额-产品的原料单耗及成本,对各步中间体/产品进行技术经济指标的计算和分析，按每步反应的收率及物料衡算表计算出每步反应的原材料消耗定额产品的原材料消耗定额（公斤/公斤）（理论量公斤/公
15、斤）。按原材料消耗定额对中间体/产品工艺水平的高低、耗材的合理性及存在问题进行评估。,每公斤产品的原料单耗及成本核算,29,原材料，中间体的物理性质和化工常数的测定。,为了解决生产工艺和安全措施中的问题，必须测定某些物料的性质和化工常数，如比热，黏度，爆炸极限等。,30,原材料中间体质量标准的制订。,小试中质量标准有欠完善的要根据中试实验进行修订和完善。,31,消耗定额，原材料成本，操作工时与生产周期等的确定。,在中试研究总结报告的基础上，可以进行基建设计，制订型号设备的选购计划。进行非定型设备的设计制造，按照施工图进行生产车间的厂房建筑和设备安装。 在全部生产设备和辅助设备安装完毕。如试产合
16、格和短期试产 稳定即可制订工艺规程、操作规程、清洁规程、工艺验证方案、清洁验证方案、批生产记录等文件交付生产。,32,投料前的准备（1）：,对设备（反应釜、真空设备、离心机等），尤其是新安装和技改过的设备或久置不用的设备要进行试压、试漏工作，要结合清洗工作进行联动试车，以确保投料后不用再动火，在无泄漏的前况下，进行设备管道保养。 做好设备的清洗和清场工作，确保不让杂物带入反应体系，防止产生交叉污染和确保有序的工作。 根据工艺要求和试验的需要核定投料系数，计算投料量做到原材料配套领用，质量合格，标志清楚，分类定置安放。,33,投料前的准备（2）：,计划和准备好中间体的盛放器具和堆放场所。 生产条件的检查：蒸汽、油浴、冷却水和盐水是否通畅（可用手试一下阀门开启后的前后温差），阀门开关是否符合要求。 物料是否均相，搅拌是否足以使他们混合均匀，固体是否沉积在底阀凹处，尤其固体催化剂或难溶原料的沉积，如何采取避免沉积的措施。,34,投料前的准备（3）：,各种仪表是否正常？估计整个过程（物料浅满发生变化和投料偏少时）温度计是
